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DMARD tradizionali, utilità nell’artrite reumatoide

In passato, il trattamento specifico dell’artrite reumatoide era costituito da un insieme molto ridotto di farmaci efficaci.
Acido Acetilsalicilico ( Aspirina; introdotta nel 1897 ) e Fenilbutazone ( introdotto nel 1940 ) erano i soli FANS disponibili. I corticosteroidi scoperti nel 1948 e introdotti come Prednisone nel 1955 sono stati i farmaci impiegati negli anni ‘50.

Per quanto riguarda i DMARD ( Disease-modifying antirheumatic drugs, farmaci antireumatici modificanti la malattia ), l'Oro per via intramuscolare ( il gold standard del trattamento per anni ) è stato introdotto per la prima volta nel 1929, mentre l'unico altro DMARD introdotto è stato l’Idrossiclorochina, entrata in commercio negli anni ‘50.

Il trattamento dell’artrite reumatoide, anche nei pazienti con malattia attiva e distruttiva, è stato quasi sempre iniziato con l'Aspirina, mentre i corticosteroidi, l’Idrossiclorochina e l’Oro erano riservati solo a quei pazienti che continuavano ad avere la malattia in forma grave, progressiva e incessante, e in seguito, solo dopo una media di 4 anni dalla diagnosi.

Nel 2011, il trattamento dell’artrite reumatoide è totalmente cambiato.
Il modello della terapia in tutto il mondo ora è una terapia precoce e aggressiva con l'obiettivo di raggiungere la remissione o di abbassare il più possibile l'attività della malattia, condizione da mantenere per il periodo di tempo più lungo possibile.

Il cambiamento nel trattamento e gli esiti positivi osservati nei pazienti sono stati possibili in gran parte grazie all'introduzione di efficaci DMARD a basso peso molecolare tra cui il Metotrexato ( Methotrexate ), la Sulfasalazina ( Salazopyrin ) e la Leflunomide ( Arava ), negli ultimi 50 anni.
Questi tre DMARD, e in particolare il Metotrexato, hanno dimostrato di essere molto efficaci, in monoterapia o in combinazione, nel controllo dei segni e sintomi, migliorando la funzionalità fisica e rallentando la progressione radiografica in un certo numero di pazienti con artrite reumatoide.

Il Metotrexato è stato scoperto negli anni ‘40 ed è stato inizialmente utilizzato nel trattamento di vari tumori.
Studi clinici di successo negli anni ‘80 hanno indotto l’Agenzia regolatoria statunitense nel 1988 ad autorizzarlo nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Il Metotrexato è stato il primo DMARD a cui è stata riconosciuta la capacità di limitare la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide, anche se una revisione retrospettiva ha dimostrato che molti DMARD non-biologici sono ugualmente efficaci.

Gli studi degli anni ‘90 hanno valutato direttamente l'efficacia comparativa di Leflunomide e Metotrexato e Leflunomide e Sulfasalazina in uno studio testa-a-testa; gli ultimi due studi hanno anche confermato che sia Leflunomide che Sulfasalazina rallentano la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide in fase attiva.

Una misura importante di efficacia di un farmaco è il mantenimento della risposta senza significativi eventi avversi che possano causare nel paziente la sospensione del farmaco.

Il gold standard del trattamento per l’artrite reumatoide, prima dell'approvazione di Metotrexato, Leflunomide e Sulfasalazina, era l’Oro per via iniettiva.
In un’analisi prima della disponibilità di terapie biologiche per il trattamento dell’artrite reumatoide, è stato riportato che la sostenibilità di risposta e l'uso continuato di Oro iniettabile era di circa il 30% a 2 anni, mentre più del 70% dei pazienti ha continuato il trattamento con Metotrexato per 5 anni.
Analogamente, è stato dimostrato che Leflunomide e Sulfasalazina hanno un beneficio prolungato con accettabile tollerabilità nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Nel 21° secolo, c'è stato consenso comune sul fatto che il nuovo gold standard nel trattamento dell’artrite reumatoide comprende l'uso di una terapia biologica contenente gli inibitori TNF, IL-1, IL-6, co-stimolazione dei linfociti T o molecole che riducono le cellule B.

Tuttavia è forte l'evidenza che il Metotrexato è efficace quanto gli inibitori del TNF in monoterapia, almeno per quanto riguarda un miglioramento dei segni e dei sintomi clinici.

Il primo studio che ha mostrato questo risultato è stato lo studio Early rheumatoid arthritis ( ERA ), che ha valutato la risposta ACR20/50/70 di Etanercept ( Enbrel ) vs Metotrexato in monoterapia.

Numerosi altri studi, tra cui lo studio PREMIER di Adalimumab ( Humira ) nei primi mesi dell’artrite reumatoide, che ha confrontato Adalimumab con Metotrexato entrambi in monoterapia, e lo studio di Etanercept e Metotrexato sugli esiti radiografici dei pazienti ( studio TEMPO ), che ha confrontato ancora una volta Etanercept e Metotrexato, ma nei pazienti con malattia di lunga durata, è stato rilevato che Metotrexato in monoterapia è efficace come Etanercept e Adalimumab nel miglioramento della risposta ACR e delle risposte funzionali nei pazienti con artrite reumatoide precoce.

Anche se, come mostrato in precedenza, Metotrexato, Leflunomide e Sulfasalazina sono in grado di rallentare la progressione radiografica in monoterapia, l'uso in monoterapia degli inibitori del TNF, Etanercept e Adalimumab, rallenta la progressione radiografica in misura maggiore rispetto alla monoterapia con Metotrexato.

E' stato inoltre chiaramente dimostrato che Adalimumab, Infliximab ( Remicade ) e Golimumab ( Simponi ) sono più efficaci quando utilizzati in combinazione con Metotrexato, poiché Metotrexato inibisce lo sviluppo di anticorpi anti-umani ( Adalimumab e Golimumab ) e anticorpi anti-chimerici ( Infliximab ), che possono limitare l'efficacia di questi farmaci e possono anche essere implicati nello sviluppo di eventi avversi.

Studi su ciascuno degli agenti biologici approvati, tra cui Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab ( Cimzia ), Golimumab, Abatacept ( Orencia ), Tocilizumab ( RoActemra ), Anakinra ( Kineret ) e Rituximab ( MabThera ), se nell’artrite reumatoide precoce, fallimenti di DMARD, risposte incomplete a Metotrexato o fallimenti dei bloccanti del TNF, hanno mostrato tutti che ognuno è più efficace nel raggiungere risposte cliniche significative come misurato dalle risposte ACR20/50/70, dalla risposta 28-joint DAS ( DAS-28 ), DAS-28, dall'indice di attività clinica della malattia ( CDAI ) e dall'indice semplificato di attività della malattia ( SDAI ), dalla bassa attività della malattia e remissione e dalle risposte EULAR quando usati in combinazione con Metotrexato.

La prossima generazione di farmaci per il trattamento dell'artrite reumatoide potrebbe essere una piccola molecola aggiuntiva, farmaci per via orale che colpiscano vari geni che sono parte integrante dello sviluppo di una risposta infiammatoria.
Anche con questi composti, l'aggiunta di Metotrexato sembra aumentare la risposta clinica.

Probabilmente ancora per molti anni il Metotrexato ( o forse un composto analogo ) sarà un composto cardine della terapia dei pazienti con artrite reumatoide per i suoi effetti proteiformi direttamente sull'infiammazione, così come lo sviluppo di anticorpi inibitori. ( Xagena2011 )

Fleischmann R, Rheumatology 2011; 50: 429-430


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