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I determinanti genetici dei livelli plasmatici di Dabigatran e la loro relazione con la risposta clinica

Lo studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY ) ha dimostrato che il trattamento con Dabigatran etexilato ( Pradaxa ) è efficace e sicuro nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione striale, quando confrontato con il Warfarin ( Coumadin ).

E’ stato ipotizzato che le varianti genetiche potrebbero contribuire alla variabilità inter-individuale nelle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di Dabigatran etexilato, e influenzare l’efficacia e la sicurezza dell’anticoagulante.

E’ stato condotto uno studio di associazione su tutto il genoma ( GWA; genome-wide association ) su 2.944 pazienti che avevano preso parte allo studio RE-LY.

E’ stata eseguita un’analisi di associazione tra polimorfismo a singolo nucleotide ( SNP ), concentrazioni plasmatiche al picco e a valle di Dabigatran e correlazione con gli eventi emorragici ( n=587), i sanguinamenti maggiori ( n=101 ) e gli eventi ischemici ( n=32 ).

Lo studio ha mostrato che il polimorfismo CES1 SNP rs2244613 era associato con le concentrazioni a valle di Dabigatran, e i polimorfismi ABCB1 SNP rs4148738 e CES1 SNP rs8192935 erano associati alle concentrazioni al picco [ P inferiore a 9 x 10(-8) ] con un effetto sulla dose genica.

Ciascun allele minore di CES1 SNP rs2244613 è risultato associato a più basse concentrazioni a valle [ 15% di riduzione per allele; P=1.2 x 10(-8) ] e a più basso rischio di qualsiasi sanguinamento [ odds ratio, OR=0.67; P=7 x 10(-5) ] nei pazienti trattati con Dabigatran, e a un consistente ma non-significativo più basso rischio di sanguinamenti maggiori ( OR=0.66 ).

La interazione tra trattamento ( Warfarin [ Coumadin ] o Dabigatran ) e stato di portatore del polimorfismo è risultato statisticamente significativo ( P=0.002 ) con i portatori del polimorfismo che avevano minori sanguinamenti con Dabigatran, rispetto a Warfarin [ hazard ratio, HR=0.59; P=5.2 x 10(-5) ].

Nei non-portatori non è stata riscontrata alcuna differenza ( HR=0.96; P=0.65 ).

Non è stata osservata alcuna differenza tra polimorfismi ed eventi ischemici; nè rs4148738 nè rs8192935 erano associati a sanguinamento o a eventi ischemici.

Dall’analisi WAG è emerso che l’allele minore CES1 rs2244613 era presente nel 32.8% dei pazienti dello studio RE-LY; questi soggetti erano esposti a minore esposizione a Dabigatran.
La presenza del polimorfismo era associata a un più basso rischio di sanguinamento. ( Xagena2012 )

Fonte: European Medical Association ( ESC ) Meeting, 2012


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