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Limiti all’impiego di Dabigatran a causa della mancanza di un efficace antitodo

La recente approvazione di Dabigatran etexilato ( Pradaxa ) da parte dell’FDA ( Food and Drug Administration ) per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale presenta un nuovo dilemma per i neurochirurghi.
I pazienti trattati con Dabigatran sono spesso soggetti anziani con comorbidità multiple. Problemi di equilibrio e cadute sono comuni in questa popolazione, e l'emorragia intracranica derivante anche da trauma minore può verificarsi con crescente frequenza come l'uso, sempre più diffuso, di questo farmaco.

La fibrillazione atriale è caratterizzata da una perdita di contrazione atriale organizzata, che può portare alla formazione di trombi.
Nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare, il rischio annuale di ictus può essere calcolato in base ai criteri CHADS2.

Poiché la trombina svolge un ruolo chiave nella formazione del coagulo di fibrina ed è essenziale per la coagulazione del sangue, è un bersaglio attraente per la terapia farmacologica.
Gli attuali anticoagulanti come l’Eparina non-frazionata a basso peso molecolare e gli antagonisti della vitamina K, come il Warfarin ( Comaudin ) richiedono frequenti aggiustamenti del dosaggio per garantire che i pazienti rimangano in un intervallo terapeutico.

Dabigatran è un inibitore della trombina sintetico che si lega direttamente alla trombina libera e legata al coagulo con alta specificità.
Le caratteristiche farmacocinetiche salienti di Dabigatran sono le seguenti: 80% di escrezione renale e un’emivita plasmatica di 12-17 ore.
A causa della sua emivita, che è più corta di quella del Warfarin, Dabigatran richiede la somministrazione due volte al giorno.
Dabigatran non è metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 ed è quindi meno probabile che presenti interazioni farmacologiche.
Inoltre, poiché Dabigatran ha dimostrato di avere poca interazione con il cibo o i farmaci, può essere prescritto in una dose fissa senza i vincoli di frequenti monitoraggi.
L'effetto collaterale più comune di Dabigatran è la dispepsia, anche se i risultati degli studi clinici indicano un possibile aumento del rischio di infarto miocardico nei pazienti che assumono questo farmaco.

L’analisi dello studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy ) ha mostrato che basse dosi di Dabigatran ( 110 mg due volte al giorno ) erano associate a un più ridotto tasso di emorragia intracranica rispetto al Warfarin, mentre una dose più alta ( 150 mg due volte al giorno ) aveva un tasso simile.
Inoltre, il più alto dosaggio di Dabigatran è risultato superiore al Warfarin nell’incidenza annuale di ictus e di embolia sistemica.

Oltre al suo impiego nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, Dabigatran è attualmente approvato in Europa e in Canada per la prevenzione del tromboembolismo venoso.

Attualmente non esiste un antidoto efficace per revertire l'effetto anticoagulante di Dabigatran in caso di emergenza.
Come diretto inibitore della trombina ( Fattore II ), Dabigatran esercita il suo meccanismo d'azione alla fine della cascata di coagulazione, e quindi sia il Fattore VIIa sia il plasma fresco congelato sono inefficaci come opzioni di trattamento.
Uno studio clinico randomizzato non ha mostrato alcun effetto del concentrato di complesso protrombinico sull'effetto anticoagulante di Dabigatran.
Anche se studi preclinici su modelli murini hanno dimostrato che alte dosi di concentrato di complesso protrombinico rallenta l'espansione dell’ematoma intracerebrale, la diretta applicabilità clinica è limitata da un mancanza di controlli riguardo agli esiti neurologici e di appropriati studi di sicurezza e efficacia.
Poiché Dabigatran è escreto prevalentemente per via renale, la dialisi rappresenta un'alternativa per la clearance del farmaco e può rimuovere circa il 35-60% del farmaco in 2-3 ore.

Mentre Dabigatran può modificare il tempo di protrombina attivato, questo non è stato dimostrato essere una misura efficace di anticoagulazione sistemica.
Il tempo di trombina è il test di laboratorio più sensibile per valutare gli effetti di Dabigatran in situazioni cliniche di urgenza. Inoltre, il tempo di trombina è un valore di laboratorio che si ottiene rapidamente.

Dabigatran è diverso dal Warfarin, il cui effetto inibitorio sui fattori di coagulazione II, VII, IX, e X può essere revertito mediante somministrazione di plasma fresco congelato, Vitamina K, e Fattore VII.
In assenza di un antidoto efficace, i medici curanti dovrebbero prendere in considerazione l'uso precoce della dialisi, in associazione alla somministrazione di liquidi per via endovenosa per mantenere la perfusione renale. E’, tuttavia, necessaria cautela, perché nei pazienti con fibrillazione atriale il sovraccarico di liquidi può portare a un peggioramento della funzione cardiaca. ( Xagena2012 )

Fonte: Journal of Neurosurgery, 2012

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