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Diabete di tipo 2: le sulfoniluree aumentano il rischio di eventi cardiaci

C’è evidenza che le sulfoniluree possano causare eventi cardiovascolari.

La causa di questa aumentata mortalità cardiovascolare è con buona probabilità correlata al meccanismo mediante il quale le sulfoniluree sono efficaci nel trattamento del diabete di tipo 2.

Le sulfoniluree nelle cellule beta pancreatiche si legano ai canali del potassio ATP-sensibili, mantenendo i canali chiusi.
Ciò determina l’ingresso di ioni calcio all’interno della cellula con conseguente aumento del rilascio di insulina mediante esocitosi di granuli contenenti l’ormone.

Le tradizionali sulfoniluree, tuttavia, non sono specifiche per le cellule beta del pancreas e si legano anche ai canali del potassio ATP-sensibili nei cardiomiociti e nelle cellule della muscolatura liscia vascolare.

Il legame delle sulfoniluree ai canali del potassio nei tessuti cardiaci previene:

1) il rilassamento delle cellule della muscolatura liscia vascolare, che produce miglioramenti del flusso coronarico;

2) la limitazione del danno miocardico durante ischemia;

3) la protezione dei mitocondri a livello dei cardiomiociti.

Lo studio di Simpson e colleghi ( CMAJ 2006 ) ha preso in esame 4138 pazienti con diabete di tipo 2 che stavano prendendo Gliburide ( Glibenclamide ), una sulfonilurea, e 1537 pazienti che stavano assumendo Metformina in monoterapia.

Gli Autori hanno riscontrato un’associazione tra le più alte dosi giornaliere di sulfoniluree di prima generazione e di Gliburide, e l’aumento del rischio di morte ( hazard ratio, HR = 2.1 e HR = 1.3, rispettivamente ), ma non con la Metformina ( HR = 0.8 ).
Questo conferma le conclusioni di precedenti studi che avevano riportato un aumento del rischio di morte con le sulfoniluree.

Uno studio caso-controllo ( J Am Coll Cardiol 1999 ), che aveva coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti ad angioplastica d’emergenza, aveva rivelato che i pazienti che assumevano sulfonilurea avevano una più alta incidenza di mortalità durante le prime 48 ore ( 24% ) rispetto a quelli che hanno trattato il diabete con la sola dieta o con l’Insulina ( 11%; p = 0.017 ).

Nei pazienti con sindromi coronariche acute, gli effetti delle sulfoniluree non solo riguardano la chiusura dei canali del potassio ATP-sensibili limitando i benefici del precondizionamento ischemico, ma possono rendere più difficile la diagnosi di ischemia cardiaca.
Il sopraslivellamento ST, un segno di infarto miocardico all’ECG, è prodotto, infatti, da cambiamenti nella corrente outward ( in uscita ) del potassio attraverso i canali del potassio ATP-sensibili.
La chiusura di questi canali può, pertanto, mascherare il sopraslivellamento ST con conseguenti ritardi nel trattamento dei pazienti diabetici che assumono le sulfoniluree.

Al contrario, uno studio di grandi dimensioni, UKPDS ( Lancet 1998 ), condotto in Gran Bretagna tra i pazienti con diabete di tipo 2, sugli effetti del controllo glicemico e che ha messo a confronto diversi trattamenti, non ha riscontrato alcun aumento di eventi cardiaci tra i pazienti assegnati in modo casuale a ricevere terapia con Gliburide o Clorpropamide.
Tuttavia, questo studio ha escluso i pazienti con nota malattia cardiovascolare ed ha incluso solo i pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, un gruppo questo a più basso rischio di eventi cardiaci rispetto a quelli con malattia di più lunga durata.
Inoltre, l’abbassamento delle concentrazioni plasmatiche dell’emoglobina A1c tra i soggetti dello studio era subottimale.
Una prolungata ipoglicemia potrebbe pertanto aver oscurato gli effetti avversi delle sulfoniluree.
Questo è particolarmente rilevante, perché dai dati dello studio EPIC-Norfolk è emerso che per ogni 1% che eccede il 5% del livello di emoglobina A1c il rischio di evento cardiaco aumenta del 26%, e per ogni 1% al di sopra del 7% il rischio aumenta del 40%.

La maggior parte degli studi clinici ha evidenziato che gli effetti avversi della chiusura del canale del potassio ATP-sensibile nei pazienti diabetici ha riguardato Gliburide.
Gli effetti avversi della Clorpropamide o della Glipizide sono stati documentati negli esseri umani, ma studi compiuti su animali hanno indicato che gli effetti del Glipizide sono simili a quelli della Gliburide.
In modo simile alla Gliburide, la Tolbutamide blocca l’aumento del flusso sanguigno indotto dal Diazoxide, un vasodilatatore i cui effetti sono mediati dall’apertura dei canali del potassio ATP-sensibili.

La Glimepiride non esibisce l’effetto della Gliburide, mentre la Glicizide sembra agire solo sui canali del potassio ATP-sensibili a livello del pancreas.

Tra le meglitinidi, è improbabile che la Repaglinide, un derivato dell’acido benzoico, con un legame ai canali del potassio ATP-sensibili di più breve periodo, abbia qualche vantaggio rispetto alle tradizionali sulfoniluree.
Quando la Repaglinide è stata confrontata con la Gliburide durante gli studi clinici di fase III non sono emerse differenze riguardo agli eventi cardiaci.
La Nateglinide, un derivato della fenilalanina con un legame al recettore della K-ATPasi di brevissimo periodo, non ha mostrato significativi effetti sui canali del potassio ATP-sensibili in studi su animali.

Secondo David S.H. Bell dell’University of Alabama a Birmingham ( Usa ), lo studio di Simpson e colleghi aggiunge un’ulteriore prova al fatto che le sulfoniluree aumentano il rischio di eventi cardiovascolari.
Pertanto, le sulfoniluree dovrebbero essere relegate al terzo posto nella scelta dei farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2 dopo Metformina e tiazolinedioni ( Pioglitazone, Rosiglitazone ).
Qualora una sulfonilurea dovesse essere inclusa nel regime di trattamento per il mantenimento dell’euglicemia, dovrebbero essere prescritte la Glimepiride, la Glicizide, che hanno un minore effetto sui canali del potassio ATP-sensibili. ( Xagena2006 )

Bell D.S.H, CMAJ 2006; 174: 185-186


Farma2006 Endo2006