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Inibitori EGFR nel trattamento dei tumori solidi

La tumorigenesi è stata associata all’iperespressione del recettore del fattore di crescita epidermico, EGFR, ( trovato in circa il 70% dei tumori solidi) e del suo ligando. Questo ha indotto a pensare che un’inibizione dell’azione dell’EGFR potrebbe comportare un arresto o un rallentamento della proliferazione delle cellule tumorali. Sono in sperimentazione clinica gli inibitori della EGFR tirosinchinasi e gli anticorpi monoclonali all’EGFR. L’OSI-774 è un inibitore selettivo dell’EGFR tirosinchinasi sommnistrabile per os. La tossicità di questa molecola è prevalentemente cutanea ( rash acneiformi). In numero minore cefalea ed iperbilirubinemia asintomatica. L’OSI-774 impiegato da solo ha una scarsa efficacia e si sta sperimentando l’associazione con csostanze citotossiche come il 5-FluioroUracile. Il Cetuximab ( C225) è un anticorpo monoclonale con un alto grado di affinità per EGFR e capacità di prevenire l’attivazione della tirosin chinasi. Negli studi preliminari si è osservata una debole attività antitumorale di questo anticorpo e pertanto si sta valutando l’associazione con chemioterapici antitumorali ( Doxorubicina, Cisplatino). Anche per il C225 la principale tossicità è a livello dermatologico con rash cutanei e pustole. Sono state osservate anche reazioni allergiche. C225 è in fase III di ricerca clinica nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e nel carcinoma colorettale ( studio COACT) associato all’Irinotecan, al 5-FluoroUracile e all Leucoverina. Iressa ( ZD1839) è un apiccola molecola sintetica , che si lega in modo selettivo al sito di legame per l’ATP del dominio intracellulare dellEGFR, bloccando l’attività dell’tirosinchiansi dell’EGFR.
E’ stata osservata un’attività sinergica quando Iressa è somministrata assieme al Paclitaxel e Cisplatino.
I principali effetti indesiderati di Iressa sono : tossicità cutanea e diarrea.
Studi sono in corso per verificare l’efficacia dell’associazione Iressa con un chemioterapico nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel carcinoma mammario con iperespressione oltre che di EGFR , anche di HER-2/neu, assieme all’anticorpo monoclonale Trastuzumab.

Nonostante alcune buone indicazioni rimangono perplessità sull’impiego degli inibitori dell’EGFR nel trattamento dei tumori solidi per l’alta incidenza di effetti indesiderati di tipo dermatologico.

Inoltre diverse questioni aspettano ancora risposta:

1) gli inibitori dell’EGFR, per la loro scarsa efficacia nel tumore già sviluppato, potranno trovare impiego nella chemioprevenzione tumorale?
2) con quali citossici associare gli inibitori EGFR?
3) quali gli effetti collaterali dopo una somministrazione prolungata di inibitori dell’EGFR?


Carlo Franzini


Xagena2001