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Modifica genetica in vivo con CRISPR-Cas9 di KLKB1 per angioedema ereditario

L'angioedema ereditario è una malattia genetica rara che porta ad attacchi di gonfiore gravi e imprevedibili.

NTLA-2002 è una terapia di modifica genetica in vivo basata su brevi ripetizioni palindromiche regolarmente interspaziate - proteina 9 ( CRISPR/Cas9 ) associate.
NTLA-2002 è mirato al gene che codifica per la callicreina B1 ( KLKB1 ), con l'obiettivo del controllo permanente degli attacchi di angioedema dopo una singola dose.

In questa porzione di incremento della dose di fase 1 di uno studio combinato di fase 1-2 riguardante NTLA-2002 negli adulti con angioedema ereditario, è stato somministrato NTLA-2002 in una singola dose di 25 mg, 50 mg o 75 mg.

Gli endpoint primari erano il profilo di sicurezza e di effetti collaterali della terapia NTLA-2002.
Gli endpoint secondari ed esplorativi includevano la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia clinica determinate sulla base degli attacchi di angioedema.

In tutto 3 pazienti hanno ricevuto 25 mg di NTLA-2002, 4 hanno ricevuto 50 mg e tre hanno ricevuto 75 mg.

A tutti i livelli di dose, gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni correlate all’infusione e affaticamento.

Dopo la somministrazione di NTLA-2002 non sono stati osservati effetti tossici dose-limitanti, eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 o superiore, o risultati di laboratorio clinicamente importanti.

Sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del livello totale della proteina callicreina plasmatica tra il basale e l'ultima valutazione, con una variazione percentuale media di -67% nel gruppo da 25 mg, -84% nel gruppo da 50 mg e -95% nel gruppo da 75 mg.

La variazione percentuale media nel numero di attacchi di angioedema al mese tra il basale e le settimane da 1 a 16 ( periodo di osservazione primaria ) è stata di -91% nel gruppo da 25 mg, -97% nel gruppo da 50 mg e -80% nel gruppo da 75 mg.

Tra tutti i pazienti, la variazione percentuale media del numero di attacchi di angioedema al mese dal basale fino all’ultima valutazione è stata di -95%.

In questo piccolo studio, una singola dose di NTLA-2002 ha portato a riduzioni robuste, dose-dipendenti e durature dei livelli totali di callicreina plasmatica e non sono stati osservati eventi avversi gravi.

Nelle analisi esplorative, sono state osservate riduzioni del numero di attacchi di angioedema al mese a tutti i livelli di dose. ( Xagena2024 )

Longhurst HJ et al, N Engl J Med 2024; 390: 432-441

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