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Finestra di opportunità preoperatoria dell’inibitore PI3K Pictilisib più Anastrozolo rispetto al solo Anastrozolo per il carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni

Dati preclinici sostengono un ruolo chiave per il percorso PI3K nel cancro della mammella positivo al recettore degli estrogeni ( ER+ ) e suggeriscono che la combinazione di inibitori di PI3K con la terapia endocrina possa superare la resistenza.
Uno studio della finestra preoperatoria ha valutato se l'aggiunta dell’inibitore PI3K Pictilisib ( GDC-0941) possa aumentare gli effetti antitumorali di Anastrozolo ( Arimidex ) nel carcinoma mammario primario e aiutare a identificare la popolazione di pazienti più appropriata per la terapia di combinazione.

In questo studio di fase II, randomizzato, in aperto, sono state reclutate donne in post-menopausa con nuova diagnosi di tumore al seno operabile positivo ai recettori degli estrogeni, negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 ( HER2 ).
Le partecipanti sono state assegnate in modo casuale a 2 settimane di trattamento pre-operatorio con Anastrozolo 1 mg una volta al giorno ( n=26 ) oppure alla combinazione di Anastrozolo 1 mg con Pictilisib 260 mg una volta al giorno ( n=49 ).

L'endpoint primario era l’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali misurata dalla variazione dell’espressione della proteina Ki-67 nei campioni tumorali prelevati prima e alla fine del trattamento.

C’è stata una significativamente maggiore soppressione di Ki-67 dell’83.8% per la combinazione e del 66.0% per il solo Anastrozolo ( rapporto della media geometrica, combinazione versus Anastrozolo, 0.48; P=0.004 ).

Le mutazioni di PIK3CA non sono risultate predittive di risposta a Pictilisib, ma vi è stata una significativa interazione tra risposta al trattamento e sottotipo molecolare ( P=0.03 ); per i pazienti con carcinomi luminali B, il rapporto della media geometrica di soppressione di Ki-67 con la combinazione di Anastrozolo è stato pari a 0.37 ( P=0.008 ), mentre nessuna risposta significativa Ki-67 è stata osservata per Pictilisib nei carcinomi luminali A ( 1.01; P=0.98 ).

L'analisi multivariata ha confermato una risposta Ki-67 al trattamento combinato nelle pazienti con tumori luminali B a prescindere dallo stato dei recettori del progesterone o dalla espressione basale di Ki-67.

In conclusione, l’aggiunta di Pictilisib ad Anastrozolo ha aumentato in modo significativo la soppressione della proliferazione delle cellule tumorali nel cancro al seno primario luminale B. ( Xagena2016 )

Schmid P et al, J Clin Oncol 2016; 34: 1987-1994

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