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Trasferimento genico AAV5-Fattore VIII nella forma grave di emofilia A

I pazienti con emofilia A si basano sul Fattore VIII esogeno per prevenire il sanguinamento nelle articolazioni, nei tessuti molli e nel sistema nervoso centrale.
Sebbene sia stato riportato un trasferimento genico di successo nei pazienti con emofilia B, la grande dimensione della regione codificante il Fattore VIII ha precluso risultati migliori con la terapia genica nei pazienti con emofilia A.

È stata infusa una singola dose per via endovenosa di un vettore AAV5 codificante un Fattore VIII umano, dominio B-deleto ( AAV5-hFVIII-SQ ) in 9 uomini con emofilia A grave.

I partecipanti sono stati arruolati in una delle tre coorti di dosaggio ( dose bassa, 1 partecipante; dose intermedia, 1 partecipante; dose elevata, 7 partecipanti ).
I pazienti sono stati seguiti per 52 settimane.

I livelli di attività del Fattore VIII sono rimasti a 3 UI o meno per decilitro nei soggetti trattati con la dose bassa o intermedia.
Nella coorte ad alto dosaggio, il livello di attività del Fattore VIII era superiore a 5 UI per decilitro tra le settimane 2 e 9 dopo il trasferimento genico in tutti e 7 i partecipanti e il livello in 6 partecipanti è aumentato a un valore normale ( superiore a 50 UI per decilitro ) che è stato mantenuto 1 anno dopo il ricevimento della dose.

Nella coorte ad alto dosaggio, il tasso mediano di sanguinamento annualizzato tra i partecipanti che avevano precedentemente ricevuto la terapia profilattica è diminuito da 16 eventi prima dello studio a 1 evento dopo il trasferimento genico, e l'uso del Fattore VIII per il sanguinamento segnalato dai pazienti è cessato in tutti i partecipanti a questa coorte entro la settimana 22.

L'evento avverso primario era un innalzamento del livello sierico di alanina aminotransferasi a 1.5 volte il limite superiore dell'intervallo normale o minore.

La progressione della artropatia cronica preesistente in un partecipante è stato l'unico evento avverso grave.
Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti il Fattore VIII.

In conclusione, l'infusione di AAV5-hFVIII-SQ è risultata associata alla normalizzazione sostenuta del livello di attività del Fattore VIII per un periodo di 1 anno in 6 di 7 partecipanti che hanno ricevuto una dose elevata, con stabilizzazione dell'emostasi e una profonda riduzione dell'uso del Fattore VIII in tutti e 7 i partecipanti.
In questo piccolo studio non sono stati rilevati eventi di sicurezza, ma non è stato possibile trarre conclusioni sulla sicurezza. ( Xagena2017 )

Rangarajan S et al, N Engl J Med 2017; 377: 2519-2530

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