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Fulvestrant più Capivasertib versus placebo dopo recidiva o progressione durante l’assunzione di un inibitore dell'aromatasi nel tumore mammario metastatico ER+: studio FAKTION

Capivasertib è un potente inibitore selettivo orale di tutte e tre le isoforme della serina / treonina chinasi AKT.
Lo studio FAKTION ha determinato se l'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma mammario avanzato resistente agli inibitori dell'aromatasi.

In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, donne in postmenopausa di almeno 18 anni con un ECOG performance status di 0–2 e con tumore al seno positivo al recettore per gli estrogeni ( ER-positivo ), HER2-negativo, metastatico o localmente avanzato, non-operabile, recidivato o progredito con un inibitore dell'aromatasi, sono state reclutate da 19 ospedali nel Regno Unito.

Le partecipanti arruolate sono state assegnate in modo casuale a ricevere Fulvestrant intramuscolare 500 mg ( giorno 1 ) ogni 28 giorni più una dose di carico il giorno 15 del ciclo 1 con Capivasertib 400 mg oppure placebo per via orale due volte al giorno in un programma settimanale a intermittenza di 4 giorni ON e 3 giorni OFF a partire dal giorno 15 del ciclo 1, fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, perdita al follow-up o revoca del consenso.

L'allocazione del trattamento è stata effettuata considerando malattia misurabile o non-misurabile, resistenza agli inibitori dell'aromatasi primaria o secondaria, stato PIK3CA e stato PTEN.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.

Tra il 2015 e il 2018, 183 pazienti sono state sottoposte a screening per l'idoneità, di cui 140 ( 76% ) sono state assegnate in modo casuale a ricevere Fulvestrant più Capivasertib ( n=69 ) oppure Fulvestrant più placebo ( n=71 ).

Il follow-up mediano per la sopravvivenza libera da progressione è stato di 4.9 mesi.

Al momento dell'analisi primaria per la sopravvivenza libera da progressione si erano verificati 112 eventi di sopravvivenza libera da progressione, 49 su 69 pazienti ( 71% ) nel gruppo Capivasertib rispetto a 63 su 71 ( 89% ) nel gruppo placebo.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.3 mesi nel gruppo Capivasertib rispetto a 4.8 mesi nel gruppo placebo, fornendo un hazard ratio ( HR ) non-aggiustato di 0.58 a favore del gruppo Capivasertib ( P=0.0044; log rank test P=0.0018 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati ipertensione ( 22 su 69 pazienti, 32%, nel gruppo Capivasertib vs 17 su 71, 24%, nel gruppo placebo ), diarrea ( 10, 14%, vs 3, 4% ), rash ( 14, 20%, vs 0 ), infezione ( 4, 6%, vs 2, 3% ) e affaticamento ( 1, 1%, vs 3, 4% ).

Reazioni avverse gravi si sono verificate solo nel gruppo Capivasertib e sono state lesioni renali acute ( 2 ), diarrea ( 3 ), rash ( 2 ), iperglicemia ( 1 ), perdita di coscienza ( 1 ), sepsi ( 1 ) e vomito ( 1 ).
Un decesso, dovuto a infezione polmonare atipica, è stato valutato come probabilmente correlato al trattamento con Capivasertib.

Un'ulteriore decesso nel gruppo Capivasertib ha avuto una causa sconosciuta; tutti i decessi rimanenti in entrambi i gruppi ( 19 nel gruppo Capivasertib e 31 nel gruppo placebo ) sono risultati correlati alla malattia.

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga nelle partecipanti che hanno ricevuto Capivasertib rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo.
La combinazione di Capivasertib e Fulvestrant merita ulteriori indagini in studi di fase 3. ( Xagena2020 )

Jones RH et al, Lancet Oncology 2020; 21: 345-357

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