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Capmatinib più Gefitinib dopo fallimento della terapia con inibitore EGFR in pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule EGFR-mutato con fattore MET disregolato

La disregolazione di MET riguarda fino al 26% dei tumori polmonari non-a-piccole cellule ( NSCLC ) dopo trattamento con inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) del recettore del fattore di crescita dell'epidermide ( EGFR ).
Capmatinib è un inibitore di MET potente e selettivo con attività preclinica in combinazione con Gefitinib in modelli EGFR-mutati, con amplificazione / sovraespressione di MET, di resistenza acquisita a inibitori tirosin-chinasici di EGFR ( EGFR-TKI ).

Uno studio di fase Ib/II ha esaminato la sicurezza e l'efficacia di Capmatinib più Gefitinib ( Iressa ) in pazienti con tumore NSCLC EGFR-mutato, con disregolazione di MET ( amplificazione / sovraespressione ) che hanno manifestato progressione della malattia durante il trattamento con inibitori di EGFR.

I pazienti in fase Ib hanno ricevuto Capmatinib in capsule da 100 a 800 mg una volta al giorno o capsule o compresse da 200 a 600 mg due volte al giorno, oltre a Gefitinib 250 mg una volta al giorno.
I pazienti nella fase II hanno ricevuto la dose di fase II raccomandata.

L'endpoint primario era il tasso di risposta globale ( ORR ) per i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1.

Sono stati trattati 61 pazienti nella fase Ib e 100 sono stati trattati nella fase II.
La dose di fase II raccomandata era Capmatinib 400 mg due volte al giorno più Gefitinib 250 mg una volta al giorno.

È stata osservata una attività clinica preliminare, con un tasso di risposta globale attraverso la fase Ib/II del 27%.

Una aumentata attività è stata osservata nei pazienti con tumori con elevata amplificazione di MET, con un tasso di risposta globale di fase II del 47% nei pazienti con un numero di copie del gene MET maggiore o uguale a 6.

Tra le fasi Ib e II, i più comuni eventi avversi correlati al farmaco erano: nausea ( 28% ), edema periferico ( 22% ), diminuzione dell'appetito ( 21% ) e rash ( 20% ); i più comuni eventi avversi di grado 3/4 correlati al farmaco sono stati: l'aumento dei livelli di amilasi e lipasi ( entrambi 6% ).

Non sono state osservate significative interazioni farmaco-farmaco tra Capmatinib e Gefitinib.

In conclusione, lo studio, incentrato su un meccanismo di resistenza predominante a inibitori tirosin-chinasici EGFR nei pazienti con tumore NSCLC EGFR-mutato, ha mostrato che la combinazione di Capmatinib e Gefitinib è un trattamento promettente per i pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule EGFR-mutato, con disregolazione di MET, con amplificazione di MET particolarmente alta. ( Xagena2018 )

Wu YL et al, J Clin Oncol 2018; 36: 3101-3109

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