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Mutazione BRAF e delezione CDKN2A definiscono un sottogruppo clinicamente distinto di glioma ad alto grado secondario infantile

Sono stati studiati gli eventi genetici che portano alla trasformazione del glioma di basso grado pediatrico ( PLGG ) a glioma di alto grado secondario ( sHGG ).

Sono stati identificati retrospettivamente i pazienti con glioma di alto grado secondario da una coorte di 886 pazienti con glioma di basso grado pediatrico con un lungo follow-up clinico.

E’ stato eseguito il sequenziamento dell’esoma e il test CGH sui campioni disponibili seguiti da analisi genetiche dettagliate dell'intera coorte del glioma di alto grado secondario.

Il glioma di alto grado secondario è stato osservato nel 2.9% dei casi di glioma di basso grado in età pediatrica ( 26 pazienti su 886 ).
I pazienti con glioma di alto grado secondario avevano un'alta frequenza di mutazioni somatiche non-silenti rispetto ai pazienti con glioma di alto grado pediatrico primario ( HGG, mediana, 25 mutazioni per esoma; P=0.0042 ).

Sono state osservate alterazioni nei geni modificanti la cromatina e nei percorsi di manutenzione dei telomeri, mentre nessun glioma di alto grado secondario ha ospitato la fusione BRAF-KIAA1549.

Le alterazioni più ricorrenti sono state BRAF V600E e delezione CDKN2A, rispettivamente, nel 39% e nel 57% dei casi di glioma di alto grado secondario.
Tutte le mutazioni BRAF V600E e l'80% delle alterazioni CDKN2A possono essere fatte risalire alle loro controparti PLGG.

BRAF V600E ha permesso di distinguere glioma di alto grado secondario da quello primario ( P=0.0023 ), mentre le alterazioni BRAF e CDKN2A erano meno comunemente osservate nel glioma di basso grado che non si è trasformato ( P minore di 0.001 e P minore di 0.001, rispettivamente ).

Il glioma di basso grado pediatrico con mutazioni BRAF ha presentato più lunga latenza prima della trasformazione in glioma di basso grado wild-type ( mediana, 6.65 anni vs 1.59 anni, rispettivamente; P=0.0389 ).

La sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 75% e del 29% per i bambini, rispettivamente, con BRAF mutato e tumori wild-type (,P=0.024 ).

In conclusione, le mutazioni BRAF V600E e le delezioni CDKN2A costituiscono un sottotipo clinico distinto di glioma di alto grado secondario.
Il percorso prolungato di trasformazione per glioma di basso grado pediatrico BRAF V600E fornisce una opportunità per interventi chirurgici, sorveglianza e terapie mirate a mitigare l'esito di glioma di alto grado secondario. ( Xagena2015 )

Mistry M et al, J Clin Oncol 2015;33:1015-1022

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