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Metformina per ridurre le complicanze metaboliche e l'infiammazione nei pazienti in terapia sistemica con glucocorticoidi

È stata riconosciuta un'urgente necessità di ridurre gli effetti collaterali metabolici della sovraesposizione ai glucocorticoidi, poiché l'eccesso di glucocorticoidi può portare alla sindrome di Cushing, che è associata ad alta morbilità.
È stato valutato il potenziale della Metformina per invertire tali effetti risparmiando i benefici antinfiammatori dei glucocorticoidi.

È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, proof-of-concept, che ha coinvolto quattro ospedali nel Regno Unito.
I pazienti senza diabete erano eleggibili se di età compresa tra 18 e 75 anni con una malattia infiammatoria trattata con Prednisolone continuo ( 20 mg/die o più per 4 settimane o più e le rimanenti con 10 mg/die o più per le 12 settimane successive, oppure dose cumulativa equivalente ).

I pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi Metformina o placebo, stratificando in base all'età e all'indice di massa corporea ( BMI ).
Metformina e placebo sono stati somministrati per via orale per 12 settimane a dosi crescenti: 850 mg/die per i primi 5 giorni, 850 mg due volte al giorno per i 5 giorni successivi e 850 mg tre volte al giorno successivamente.

L’esito primario era la differenza tra i gruppi nel rapporto tra area adiposa viscerale e sottocutanea nell'arco di 12 settimane, valutata mediante tomografia computerizzata ( TC ).
Gli esiti secondari includevano cambiamenti nei parametri metabolici, ossei, cardiovascolari e infiammatori nell'arco di 12 settimane.
L’analisi era intention-to-treat modificato ( mITT ) per l'esito primario.

Tra luglio 2012 e gennaio 2014 sono stati valutati 849 pazienti per l'idoneità allo studio, di cui 53 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Metformina ( n=26 ) oppure placebo ( n=27 ) per 12 settimane.
19 pazienti nel gruppo Metformina e 21 nel gruppo placebo erano eleggibili per l'analisi dell’esito primario.

Entrambi i gruppi hanno ricevuto una dose cumulativa equivalente di glucocorticoidi ( 1.860 mg Prednisolone-equivalente nel gruppo Metformina vs 1.770 mg nel gruppo placebo; P=0.76).

Non è stata osservata alcuna variazione nel rapporto tra le aree adipose viscerale e sottocutanea tra i gruppi di trattamento ( 0.11, P=0.09 ), ma i pazienti nel gruppo Metformina hanno perso il grasso sottocutaneo del tronco rispetto al gruppo placebo ( −3.835 mm2, P=0.01 ).

Sono stati osservati miglioramenti nei marcatori del metabolismo dei carboidrati, dei lipidi, del fegato e delle ossa nel gruppo Metformina rispetto al gruppo placebo.
Inoltre, i pazienti nel gruppo Metformina hanno migliorato la fibrinolisi, lo spessore intima-media della carotide, i parametri infiammatori e i marker clinici dell'attività di malattia.

La frequenza della polmonite ( 1 evento nel gruppo Metformina vs 7 nel gruppo placebo; P=0.01 ), il tasso complessivo di infezioni da moderate a gravi ( 2 vs 11; P=0.001 ) e i ricoveri ospedalieri per tutte le cause dovuti a eventi avversi ( 1 vs 9; P=0.01 ) sono stati inferiori nel gruppo Metformina rispetto al gruppo placebo.
I pazienti nel gruppo Metformina hanno avuto più eventi di diarrea rispetto al gruppo placebo ( 18 eventi vs 8; P=0.01 ).

Non sono state osservate variazioni significative nel rapporto tra l'area adiposa viscerale e sottocutanea tra i gruppi di trattamento; tuttavia, la somministrazione di Metformina ha migliorato alcuni profili metabolici ed esiti clinici per i pazienti trattati con glucocorticoidi con malattia infiammatoria, il che richiede ulteriori indagini. ( Xagena2020 )

Pernicova I et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2020; 8: 278-291

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