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Concentrazioni di farmaci antiepilettici durante la gravidanza: studio MONEAD

Durante la gravidanza nelle donne con epilessia, concentrazioni ematiche inferiori di farmaci anticonvulsivanti possono avere conseguenze cliniche avverse.

Sono stati caratterizzati i cambiamenti di concentrazione associati alla gravidanza per diversi farmaci antiepilettici tra le donne con epilessia.

L'arruolamento nello studio prospettico osservazionale di coorte MONEAD ( Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs ), si è svolto dal 2012 al 2016, presso 20 siti statunitensi.
Le coorti arruolate includevano donne in gravidanza con epilessia e partecipanti di controllo non-gravide con epilessia.

I criteri di inclusione erano donne di età compresa tra 14 e 45 anni, un quoziente intellettivo superiore a 70 punti e, per la coorte di donne in gravidanza, un'età gestazionale fetale inferiore a 20 settimane.
In totale 1.087 donne sono state valutate per l'ammissibilità; 397 sono state escluse e 230 hanno rifiutato.
I dati sono stati analizzati dal 2014 al 2021.

Sono state rilevate le concentrazioni plasmatiche di farmaci nelle donne che assumevano monoterapia o combinazione con farmaci non-interagenti.
La coorte di donne in gravidanza è stata monitorata per 9 mesi dopo il parto, con momenti temporali simili per le partecipanti di controllo.

Le concentrazioni normalizzate per la dose sono state calcolate come concentrazioni plasmatiche totali o del farmaco non-legato divise per la dose giornaliera totale.
La flebotomia è stata eseguita durante 4 visite di studio sulla gravidanza e 3 visite postpartum per le donne in gravidanza e 7 visite nell'arco di 18 mesi per le partecipanti di controllo.

L'ipotesi primaria era quella di testare i cambiamenti della gravidanza delle concentrazioni normalizzate per la dose da campioni postpartum non-in-gravidanza rispetto a quelli delle partecipanti di controllo.

Delle 351 donne in gravidanza e 109 partecipanti di controllo arruolate in MONEAD, 326 donne in gravidanza ( età mediana, 29 anni ) e 104 partecipanti di controllo ( età mediana 29 anni ) hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità per questa analisi.

Rispetto ai valori postpartum, le concentrazioni dose-normalizzate durante la gravidanza sono diminuite fino al 56.1% per Lamotrigina ( da 15.60 microg/l/mg a 6.85 microg/l/mg; P minore di 0.001 ), 36.8% per Levetiracetam ( da 11.33 microg/l/mg a 7.16 microg/l/mg; P minore di 0.001 ), 17.3% per Carbamazepina ( da 11.56 microg/l/mg a 7.97 microg/l/mg; P=0.03), 32.6% per Oxcarbazepina ( da 11.55 microg/l/mg a 7.79 microg/l/mg; P minore di 0.001 ), 30.6% per Oxcarbazepina non-legata ( da 6.15 microg/l/mg a 4.27 microg/l/mg; P minore di 0.001 ), 39.9% per Lacosamide ( da 26.14 microg/l/mg a 15.71 microg/l/mg; P minore di 0.001 ) e 29.8% per Zonisamide ( da 40.12 microg/l/mg a 28.15 microg/l/mg; P minore di 0.001 ).

Non si sono verificati cambiamenti significativi per Carbamazepina non-legata, Carbamazepina-10,11-epossido e Topiramato, sebbene sia stata osservata una diminuzione per Topiramato ( da 29.83 microg/l/mg a 13.77 microg/l/mg; P=0.18 ).

Inoltre, rispetto alle concentrazioni normalizzate per la dose dei partecipanti di controllo, le concentrazioni mediane normalizzate per la dose in gravidanza sono diminuite significativamente entro la settimana dell'età gestazionale: Carbamazepina, -0.14 microg/l/mg ( P=0.02 ); Carbamazepina non-legata, -0.04 microg/l/mg ( P=0.01 ); Lacosamide, -0.23 microg/l/mg ( P minore di 0.001 ); Lamotrigina, -0.20 microg/l/mg ( P minore di 0.001 ); Levetiracetam, -0.06 microg/l/mg ( P=0.01 ); Oxcarbazepina, -0.14 microg/l/mg ( P minore di 0.001 ); Oxcarbazepina non-legata, -0.11 microg/l/mg ( P minore di 0.001 ); e Zonisamide, -0.53 microg/l/mg ( P minore di 0.001 ) ad eccezione di Topiramato ( -0.35 microg/l/mg alla settimana ) e Carbamazepina-10,11-epossido ( 0.02 microg/l/mg ).

I risultati dello studio hanno indicato che il monitoraggio terapeutico dei farmaci dovrebbe iniziare all'inizio della gravidanza e che potrebbero essere necessarie dosi crescenti di questi anticonvulsivanti durante il corso della gravidanza. ( Xagena2022 )

Pennell PB et al, JAMA Neurol 2022; 79: 370-379

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