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Dubbi sulla durata ottimale del Clopidogrel dopo impianto di stent a rilascio di farmaco

Rispetto agli stent di metallo nudo, gli stent a rilascio di farmaci riducono la ristenosi in ogni situazione clinica e in ogni tipo di lesione studiata. Tuttavia, rimangono aperte due questioni:

A ) gli stent a rilascio di farmaci sono associati a un maggior rischio di trombosi dello stent tardivo ( maggiore a 1 anno ), rispetto agli stent di metallo nudo ?

B) qual è la durata della duplice terapia antiaggregante dopo impianto di stent medicato ?

Una meta-analisi di 22 studi randomizzati ( Kirtane AJ et al, Circulation, 2009 ), che ha confrontato gli stent a rilascio di farmaco e gli stent di metallo nudo non ha mostrato alcuna evidenza di un aumento del rischio di morte, infarto miocardico, o trombosi dello stent con gli stent a eluizione di farmaco. Tuttavia, il periodo osservazionale mediano in questa analisi è stato breve, solamente 2.9 anni.
Timori originano dagli studi osservazionali che indicano un’incidenza assoluta di trombosi dello stent molto tardiva dello 0.5% per anno e un rischio più alto che persiste per anni in associazione agli stent a rilascio di farmaco, ma non negli stent di metallo nudo.

La durata della duplice terapia antiaggregante piastrinica dopo impianto di stent a rilascio di farmaco è stato affrontato da Park e colleghi in due studi clinici, REAL-LATE ( Correlation of Clopidogrel Therapy Discontinuation in Real-World Patients Treated with Drug-Eluting Stent Implantation and Late Coronary Arterial Thrombotic Events ) e ZEST-LATE ( Evaluation of the Long-Term Safety after Zotarolimus-Eluting Stent, Sirolimus-Eluting Stent, or Paclitaxel-Eluting Stent Implantation for Coronary Lesions - Late Coronary Arterial Thrombotic Events ).
Due precedenti studi randomizzati, sebbene con alcune imperfezioni, avevano indicato che è da preferire una più lunga durata della terapia con Clopidogrel ( Plavix ) dopo impianto di stent di metallo nudo, non perché viene ridotto il rischio di trombosi dello stent, ma perché si riduce il rischio di trombosi nel resto della circolazione. Se questo fosse reale ci si dovrebbe aspettare molti benefici dalla terapia prolungata con Clopidogrel dopo impianto di uno stent a rilascio di farmaco.

L’analisi dei dati di un sottogruppo di malattia vascolare stabile ( n=12.153 pazienti ) nello studio CHARISMA ( Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance ) ha indicato che il Clopidogrel [ somministrato per 28 mesi ( valore mediano ) ] potrebbe ridurre la percentuale dell’endpoint composito di infarto miocardico, ictus, o morte da cause cardiovascolari ( 6.9% nel gruppo Clopidogrel vs 7.9% nel gruppo placebo; rischio relativo ( RR ) 0.88 ( p=0.046 ).

Recenti studi hanno focalizzato l’attenzione sulla prevenzione della trombosi dello stent con Clopidogrel; questi studi hanno mostrato che il rischio di trombosi dello stent tra i pazienti in cui è stato impiantato uno stent medicato aumenta di un fattore superiore a 30 quando la somministrazione di Clopidogrel viene interrotta entro 6 mesi dopo l’impianto, e un aumento di un fattore di circa 6 quando il Clopidogrel è interrotto a 6 mesi o oltre.
Tuttavia non c’è nessuna ragione per credere che il rischio di trombosi dello stent termini 1 anno dopo l’impianto dello stent.

Park e colleghi hanno analizzato i dati di due gruppi di pazienti per un totale di 2.701: uno arruolato in uno studio che ha confrontato 3 tipi di stent a rilascio di farmaci, e un altro in un registro riguardante l’impianto di stent medicati.
Al momento dell’arruolamento, i pazienti erano a basso rischio, ed erano già stati trattati con Clopidogrel fino a 24 mesi. Inoltre, meno del 4% dei pazienti arruolati aveva avuto un infarto miocardico, e solo il 21% circa aveva un infarto NSTEMI o STEMI come indicazione per l’impianto di stent a rilascio di farmaco.
Più del 17% dei pazienti nel gruppo duplice terapia ha interrotto l’assunzione di Clopidogrel; più del 6% nel gruppo Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) ha iniziato a prendere questo antiaggregante tienopiridinico.
Sebbene non significativa, la maggiore frequenza di eventi trombotici ( infarto miocardico o morte da cause cardiache ) con l’associazione Clopidogrel e Acido Acetilsalicilico ( maggiore del 70% rispetto alla sola Aspirina ) non è in linea con i risultati della maggior parte degli studi precedenti.
Molti pazienti in entrambi i gruppi avevano ricevuto Cilostazolo ( Pletal ) durante il primo anno dopo lo stent; non è noto se questo farmaco abbia influenzato lo studio.

Che cosa fare ?

In attesa di ulteriori studi, sembrerebbe opportuno evitare l'uso di stent a eluizione di farmaco nei pazienti in cui l'uso prolungato di Clopidogrel può non risultare adatto o problematico come per i pazienti con un intervento chirurgico programmato che richiedono l'interruzione di Clopidogrel, i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, quelli nei quali è richiesto il Warfarin, e quelli che non tollerano la tienopiridina.
Alcuni medici limitano l’uso di stent a rilascio di farmaci a pazienti o a lesioni a rischio di ristenosi particolarmente elevato.
La maggior parte dei medici raccomanda la duplice terapia per almeno 12 mesi dopo impianto degli stent a rilascio di farmaco e suggerisce la continuazione, anche in modo indefinito, se il paziente non lamenta gravi effetti indesiderati. ( Xagena2010 )

Berger PB, N Engl J Med, 2010; Published online


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