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Tamoxifene, rischio di ridotta risposta terapeutica nei metabolizzatori lenti di CYP2D6 o con farmaci inibitori di CYP2D6

Quando possibile è da evitare l'uso di farmaci potenti inibitori del CYP2D6 durante il trattamento con Tamoxifene ( Nolvadex ), ed essere consapevoli che gli scarsi metabolizzatori di CYP2D6 possono dare risposte peggiori al trattamento con Tamoxifene.

In seguito alla pubblicazione di studi nella letteratura medica, il Pharmacovigilance Working Party ( PhVWP ) ha condotto una revisione del rischio di ridotta risposta terapeutica al Tamoxifene in pazienti con tumore alla mammella metabolizzatori lenti di CYP2D6 o che fanno uso di farmaci inibitori dell'enzima 2D6 del citocromo P450 ( CYP2D6 ).

Sulla base di questa revisione, il PhVWP ha deciso, per quanto riguarda le raccomandazioni nei riassunti delle caratteristiche del prodotto ( SmPC ) e nei foglietti illustrativi ( PL ) dei medicinali contenenti Tamoxifene, di evidenziare la possibile riduzione nella risposta terapeutica al farmaco da parte dei metabolizzatori lenti di CYP2D6, e di mettere in guardia contro l'uso di farmaci potenti inibitori del CYP2D6 durante il trattamento con Tamoxifene, se possibile.

Il Tamoxifene viene intensamente metabolizzato nell’organismo attraverso il processo di metabolizzazione fino a formare vari prodotti intermedi noti come metaboliti, simili o con maggiore attività farmacologica rispetto al Tamoxifene. La formazione di metaboliti attivi, ad esempio Endoxifene, è mediata principalmente dall’enzima 2D6 del citocromo P450.

Recentemente, diversi studi sono stati pubblicati nella letteratura medica sui potenziali effetti di varianti genetiche di CYP2D6 sulle risposte terapeutiche dei pazienti a Tamoxifene nel trattamento del tumore alla mammella.

Gli studi hanno inoltre fatto sorgere il sospetto che i pazienti con alleli ereditari non funzionali del gene che codifica per il CYP2D6 o pazienti contemporaneamente trattati con farmaci inibitori del CYP2D6, che cioè blocchino l'azione di questo enzima, potrebbero non essere adatti ad una terapia adiuvante con Tamoxifene, a causa delle ridotte concentrazioni di quei metaboliti del farmaco che si legano più fortemente al recettore degli estrogeni espresso dal tumore alla mammella.

Il Tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore dell'estrogeno indicato per il trattamento palliativo e adiuvante del carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni ( ER+ ), sia in donne in premenopausa che in postmenopausa.

Le cellule del tumore alla mammella ER+ crescono in risposta agli estrogeni. Tamoxifene agisce posizionandosi sui recettori per gli estrogeni sulla superficie delle cellule tumorali in modo che queste non siano stimolate da questi ormoni a crescere.


Mentre la valutazione delle risposte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio da parte del PhVWP era in corso, sono stati pubblicati nuovi studi. Il PhVWP ha esaminato tutti i dati attualmente disponibili, e sono state considerate le limitazioni e le interpretazioni controverse degli studi pubblicati.

Il PhVWP ha preso in considerazione le seguenti tematiche:

Effetto del Tamoxifene nei metabolizzatori lenti di CYP2D6

Uno studio ( Schroth W et al, JAMA 2009 ), che ha coinvolto 1.325 pazienti provenienti da coorti statunitensi e tedesche ( 95.4% in post-menopausa ) con tumore alla mammella ER+, non metastatico alla diagnosi, trattato con Tamoxifene e non con chemioterapia successiva, ha mostrato un aumento significativo del rischio di recidiva del tumore alla mammella per i metabolizzatori lenti di CYP2D6 ( diversi alleli sono stati analizzati nello studio: CYP2D6 *3, *4 e *5 ) ( hazard ratio, HR=1.90 ) e per i metabolizzatori intermedi ( HR=1.40 ), rispetto ai metabolizzatori rapidi.

Sono state valutate ulteriori ricerche, comprese quelle che hanno fornito risultati contraddittori. Molti degli studi hanno indicato che la condizione di metabolizzatore lento di CYP2D6 può essere associata ad una ridotta risposta. I pochi studi, nelle popolazioni caucasiche, con risultati contraddittori ( n=3 dal 2005 al 2007 ) potrebbero essere stati confusi nelle conclusioni da una maggiore dose di Tamoxifene utilizzata, per esempio, o dal ridotto numero di metabolizzatori lenti di CYP2D6 o dal limitato numero di mutazioni di CYP2D6 analizzate, fattori che possono diminuire la capacità di dimostrare una riduzione della risposta al Tamoxifene nei pazienti nella condizione di metabolizzatori lenti di CYP2D6.

Nell’ampio studio pubblicato recentemente ( Abraham JE et, Breast Cancer Research 2010 ), che ha inserito pazienti con carcinoma mammario invasivo provenienti dallo studio SEARCH ( Studies of Epidemiology and Risk Factors in Cancer Heredity; 3.155 pazienti sono stati trattati con Tamoxifene e 3.485 pazienti non hanno ricevuto il farmaco ), ci sono state alcune evidenze che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 variante *6 ( una variante più rara con una frequenza media dell’allele MAF=0.01 ) erano associati ad una diminuita sopravvivenza tumore-specifica. Tuttavia, CYP2D6 *4 ( la variante più comune dei metabolizzatori lenti con MAF=0.20 ) non è stata associata ai peggiori esiti clinici, in contrasto con i precedenti risultati.

Effetto del Tamoxifene nei pazienti trattati con farmaci potenti inibitori di CYP2D6

I dati di uno studio ( Kelly CM et al, BMJ 2010 ),sono stati utilizzati per valutare le conseguenze cliniche per le donne con tumore alla mammella che sono state trattate sia con Tamoxifene che con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina ( SSRI ).

Si è riscontrato che il rischio di mortalità per tumore alla mammella è risultato aumentato con la durata del trattamento concomitante con Paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, ma non con altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Ad esempio, per le donne che hanno assunto Paroxetina per il 41% del tempo in cui hanno preso il Tamoxifene, si è verificato un decesso aggiuntivo per tumore alla mammella nei cinque anni dopo l'interruzione del Tamoxifene per ogni 19.7 donne trattate. La proporzione di tempo con Tamoxifene e concomitante uso di Paroxetina del 25%, 50%, e 75% è stata associata, rispettivamente, ad aumenti del 24%, 54% e 91% del rischio di morte per tumore mammario.

In uno studio più recente ( Dezentje VO et al, J Clin Oncol 2010 ), non sono emerse prove di una diminuzione dell'efficacia con la co-somministrazione di inibitori del CYP2D6 e Tamoxifene. Tuttavia, gli autori hanno concluso che gli esiti devono essere interpretati con cautela.


In conclusione, sulla base di tutte le evidenze, il PhVWP ha ritenuto che i dati disponibili pubblicati, principalmente riguardanti donne in postmenopausa trattate per carcinoma mammario con Tamoxifene, indicano che il polimorfismo di CYP2D6 può essere associato a diverse risposte terapeutiche al Tamoxifene. La condizione di metabolizzatore lento di CYP2D6 può essere associata ad una ridotta risposta. Le conseguenze di tali risultati per il trattamento dei metabolizzatori lenti di CYP2D6 non sono state ancora pienamente comprese.

I dati attualmente disponibili non hanno dimostrato chiaramente l'utilità clinica dei test sul CYP2D6 per predire l'efficacia del Tamoxifene e il risultato clinico. Non ci sono prove sufficienti al momento per raccomandare la genotipizzazione dei pazienti prima di iniziare il trattamento con Tamoxifene.

Inoltre, il PhVWP ha osservato che le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP2D6 sono state descritte nella letteratura medica, mostrando una riduzione del 65-75% nei livelli plasmatici di una delle forme più attive di Tamoxifene, cioè Endoxifene. La ridotta efficacia del Tamoxifene è stata riportata con l'uso concomitante di alcuni antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( Paroxetina, per esempio ). Tuttavia, in altri studi, non è emersa evidenza di una diminuzione dell’efficacia del Tamoxifene con la co-somministrazione di inibitori del CYP2D6. Dato che non si può escludere un effetto ridotto del Tamoxifene, la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP2D6 ( ad esempio Paroxetina, Fluoxetina, Chinidina, Cinacalet o Bupropione ) deve essere evitata, quando possibile.

Pertanto, il PhVWP ha deciso, per quanto riguarda i riassunti delle caratteristiche del prodotto e i foglietti illustrativi dei farmaci contenenti il Tamoxifene, di evidenziare la possibile riduzione di risposta terapeutica al Tamoxifene nei metabolizzatori lenti di CYP2D6 e di mettere in guardia contro l’uso di farmaci potenti inibitori di CYP2D6 durante il trattamento con Tamoxifene. ( Xagena2010 )

Fonte: EMA, 2010

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