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Insulina glargine e tumore: risultati non conclusivi dagli studi clinici

L’Insulina Glargine ( Lantus ) è un analogo insulinico a lunga durata d’azione. Contiene residui di Arginina nelle posizioni B31 e B32, e presenta sostituzione della Glicina in posizione A21.

L’Insulina glargine trova indicazione nel trattamento degli adulti, adolescenti, e dei bambini di 6 anni o più, affetti da diabete mellito, nei casi in cui sia richiesto il trattamento con Insulina.

Nel diabete di tipo 1, l’Insulina glargine è generalmente somministrata 1 volta al giorno alla sera.
Il National Institute for Health and Clinical Excellence ( NICE ) raccomanda l’Insulina NPH ( Insulina neutra protaminata Hagedorn ) come terapia di prima linea per il diabete di tipo 2; l’Insulina glargine può essere impiegata nei pazienti che non possono adottare il regime a 2 iniezioni di Insulina o in coloro che sono incorsi in ipoglicemia con altro trattamento insulinico.

Il diabete di tipo 2 è associato ad un aumentato rischio di alcuni tumori, tra cui il tumore alla mammella, colon e pancreas. Questi tumori sono insulino-responsivi in vitro, facendo ritenere che l’insulina possa agire come un fattore di crescita tumorale.
Tre studi hanno trovato che la Metformina ( MetBay ) è associata a un più basso rischio di tumore rispetto all’Insulina o alle sulfoniluree.
La diagnosi di cancro o la mortalità per tumore sono risultate aumentate nei pazienti che fanno uso di Insulina o di sulfonilurea, rispetto a quelli che utilizzano Metformina, indicando che la Metformina può avere un effetto antitumorale, anche se questo effetto deve essere confermato.

Rischio di tumore con Insulina glargine

Alcuni cambiamenti nella molecola dell’Insulina aumentano l’effetto trofico, come mostrato nella coltura cellulare, tipicamente cellule epiteliali mammarie umane. Questi effetti sono mediati dal prolungato legame al recettore dell’insulina o all’aumentata reattività crociata con il recettore IGF-1 ( fattore di crescita insulino-simile ).

L’Insulina glargine è parzialmente degradata al sito di iniezione con la formazione di due prodotti attivi, indicando che essa agisce per un certo grado come un pro-farmaco. Tuttavia c’è una sostanziale differenza individuale riguardo al metabolismo dell’insulina, e non è possibile estrapolare i dati in vitro alla situazione in vivo.

Nella valutazione preclinica tutte le insuline sono sottoposte a screening di routine per verificare gli effetti sulla crescita cellulare.
Alcuni studi in vitro hanno suggerito che l’Insulina glargine è dotata di un più grande effetto mitogenico rispetto all’Insulina umana o ad altri analoghi dell’Insulina.
Uno studio di carcinogenicità in modelli murini non ha trovato differenze nella frequenza dei tumori mammari tra l’Insulina glargine, l’Insulina NPH, e i gruppi controllo. Tuttavia, è stato osservato un più alto tasso di mortalità, che può aver alterato la capacità dello studio a individuare differenze nella frequenza dei tumori tra i gruppi di trattamento.

Dopo un iniziale studio osservazionale ( Hemkens LG, et al. Diabetologia, 2009 ) che ha indicato una possibile associazione tra Insulina glargine e l’aumentato rischio di cancro, ulteriori studi sono stati pubblicati ( Currie CJ, et al. Diabetologia, 2009; Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Diabetologia, 2009; Jonasson JM, et al. Diabetologia, 2009 ). Questi studi hanno valutato il rischio generale di tumore in altri gruppi di trattamento ( Insulina e terapie orali ). I risultati di questi studi osservazionali retrospettivi non sono univoci, e non confermano e neppure escludono una relazione tra Insulina glargine e cancro.

Tutti e quattro gli studi pubblicati su Diabetologia presentano una relativamente breve durata di esposizione ai farmaci ed inoltre il periodo osservazionale è troppo ridotto per poter evidenziare lo sviluppo di tumori farmaco-indotti o farmaco-modificati.
Infatti, il periodo medio di follow-up per l’Insulina glargine variava da 1.31 a 2.74 anni, mentre il follow-up medio per i gruppi di confronto variavano da 1.68 a 3.36 anni.
Un’associazione positiva tra Insulina glargine e tumore è stata trovata nello studio condotto da Hemkens e colleghi solo dopo ri-analisi dei dati per gli effetti dose-correlati.
Jonasson e colleghi si sono posti l’obiettivo di determinare l’incidenza di tumori in situ, carcinoma mammario, carcinoma gastrointestinale e carcinoma prostatico, ed hanno trovato un’associazione positiva tra l’uso di Insulina gl’argine, da sola, e il cancro al seno.

Le conclusioni di un’analisi post-hoc di dati di uno studio randomizzato e controllato sono più rassicuranti ( Rosenstock J, et al. Diabetologia, 2009 ). Questo studio, relativamente piccolo, di durata osservazionale di 5 anni ha messo a confronto il rischio di retinopatia diabetica nei pazienti riceventi Insulina glargine o l’Insulina NPH; il rischio di cancro era un outcome secondario.
Un totale di 514 pazienti ha ricevuto Insulina glargine e 503 pazienti sono stati trattati con Insulina NPH. Tre pazienti ( 0.6% ) nel gruppo Insulina glargine hanno sviluppato un tumore alla mammella contro 5 ( 1% ) nel gruppo Insulina NPH.

Dopo una revisione dei dati preclinici e clinici disponibili, l’EMEA ( European Medicines Agency ) non ha emesso alcuna raccomandazione; i pazienti trattati con Insulina glargine possono continuare il loro trattamento.

Utili informazioni sulla sicurezza di Lantus potranno forse essere forniti dallo studio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention ). ( Xagena2009 )

Fonte: Drug Safety Update, 2009


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