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Nuovi farmaci ipocolesterolemizzanti: inibitori PCSK9

Gli inbitori PCSK9 rappresentano una nuova classe di farmaci, che appaiono essere molto efficaci nell’abbassare i livelli di colesterolo, con o senza le statine.

Studio GAUSS

Allo studio GAUSS ( Goal Achievement after Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin-Intolerant Subjects ) hanno preso parte 160 pazienti che non tolleravano le statine, che sono stati assegnati ad AMG 145 ( n=96 ), AMG 145 più Ezetimibe 10 mg una volta al giorno ( n=31 ), oppure placebo più ezetimibe ( n=33 ). I pazienti assegnati ad AMG 145 sono stati ulteriormente randomizzati in base al dosaggio: 280 mg, 350 mg o 420 mg.
L'età media dei pazienti era di 62 anni, con una maggiore prevalenza di donne rispetto agli uomini in ciascun gruppo. La maggior parte dei pazienti erano di razza bianca.
La somministrazione di 450 mg di AMG 145 ha prodotto una riduzione del 51% del colesterolo LDL dopo 12 settimane.
I pazienti che stavano già assumendo Ezetimibe ( Zetia; in Italia: Ezetrol ) hanno presentato una ulteriore riduzione del 61% con l'anticorpo monoclonale somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane, a fronte di un calo del 15% del colesterolo LDL nel gruppo Ezetimibe e placebo ( P inferiore a 0.001 ).

Studio RUTHERFORD

Nello studio RUTHERFORD ( Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder ), i pazienti ( n=168 ) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e in trattamento con statine, sono stati randomizzati alla dose di 350 mg, 420 mg, oppure a placebo. L'età media era di 49 anni, la maggior parte dei pazienti era caucasica, e gli uomini e le donne erano generalmente equamente rappresentati.
Il trattamento con AMG 145 al dosaggio di 420 mg per 12 settimane ha prodotto una significativa riduzione del 55% del colesterolo LDL ( P inferiore o uguale a 0.05 ).

Studi con RN316

I dati aggregati di due studi che hanno valutato RN316 in pazienti ipercolesterolemici trattati con alte dosi di statine, hanno mostrato che i due più alti dosaggi di RN3316 ( 3 e 6 mg/kg ) erano significativamente associati a una riduzione del colesterolo LDL e del colesterolo totale. Il colesterolo LDL è diminuito, rispettivamente, di circa il 45% e il 50%, ( p inferiore a 0.001 per entrambi ), mentre il colesterolo totale è diminuito in media del 30 e del 36%, circa ( p inferiore a 0.001 per entrambi ).
Le due dosi di anticorpo monoclonale hanno anche aumentato in modo significativo il colesterolo HDL del 7 e del 10% ( p inferiore a 0.05 per entrambi ), ma non è stata osservata una significativa riduzione dei livelli plasmatici dei trigliceridi.


In tutti gli studi, i pazienti hanno registrato una marcata riduzione del colesterolo LDL entro le prime 2 settimane; questa riduzione si è mantenuta per 12 settimane.

AMG 145 e RN136 sono inibitori della proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9 ( PCSK9 ); agiscono bloccando il legame di PCSK9 ai recettori LDL, per lo più a livello epatico, migliorando in tal modo l’eliminazione del colesterolo LDL, riducendo in tal modo i livelli plasmatici di colesterolo LDL.
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Il 5-15% dei pazienti che necessitano di terapia con statine non riescono a raggiungere gli obiettivi di colesterolo.
Gli anticorpi monoclonali non andranno a sostituire le statine, ma saranno riservati ai pazienti non-responder o che non-tollerano gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.

Nello studio RUTHERFORD, il 70 e il 90% dei pazienti che ha ricevuto 350-mg e 420-mg, rispettivamente, di RN316 hanno raggiunto l'obiettivo di valori di colesterolo LDL inferiori a 100 mg/dl a 12 settimane. Inoltre, il 44 e il 65%, rispettivamente, ha raggiunto un obiettivo inferiore a 70 mg/dL.

L’incidenza di eventi avversi in tutti gli studi è stata bassa. Con AMG 145, gli eventi avversi più comuni sono stati rinofaringite, dolore al sito di iniezione, cefalea, nausea e affaticamento. Non ci sono stati decessi.
E’ stato osservato un aumento della creatin-chinasi ( CK ) in 3 pazienti nello studio RUTHERFORD e in 2 nello studio GAUSS. ( Xagena2012 )

Fonte: American Heart Association ( AHA ) Meeting, 2012


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