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Islatravir in combinazione con Doravirina per adulti naive al trattamento con infezione da HIV-1 che ricevono un trattamento iniziale con Islatravir, Doravirina e Lamivudina

Islatravir è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa in fase di sviluppo per il trattamento e la prevenzione dell'infezione da HIV-1.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza dei regimi a base di Islatravir per il trattamento dell'HIV-1.

È stato condotto uno studio di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con comparatore, dose-range, in 24 cliniche o ospedali in quattro paesi ( Cile, Francia, Regno Unito e Stati Uniti ).

Gli adulti naive al trattamento di età maggiore o uguale a 18 anni con concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA di almeno 1.000 copie per ml, conta delle cellule T CD4 di almeno 200 cellule per ml e clearance della creatinina calcolata di almeno 50 ml/min ( tutti entro 60 giorni prima del trattamento in studio ) erano eleggibili per l'inclusione.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un trattamento orale con una delle 3 dosi di Islatravir ( 0.25 mg, 0.75 mg, o 2.25 mg ) più Doravirina ( 100 mg ) e Lamivudina ( 300 mg ) o a Doravirina ( 100 mg ) più Lamivudina ( 300 mg ) più Tenofovir disoproxil fumarato ( TDF; 300 mg ) una volta al giorno con placebo ( parte 1 ).
I gruppi di trattamento sono stati stratificati in base alla concentrazione di screening di HIV-1 RNA ( inferiore o uguale a 100.000 copie per ml o superiore a 100.000 copie per ml ).

Dopo almeno 24 settimane di trattamento, i partecipanti trattati con Islatravir che avevano raggiunto una concentrazione di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml sono passati a un regime a due farmaci, Islatravir e Doravirina ( parte 2 ).

Tutti i partecipanti e i ricercatori dello studio non conoscevano il trattamento nella parte 1; nella parte 2, la dose di Islatravir non era nota a tutti i partecipanti e ai ricercatori, ma gli altri farmaci sono stati somministrati in aperto.

Gli esiti primari di efficacia erano le proporzioni di partecipanti con una concentrazione di HIV-1 RNA inferiore a 50 copie per ml alle settimane 24 e 48 ( approccio snapshot della FDA statunitense ).
Gli esiti primari di sicurezza erano il numero di partecipanti che avevano manifestato eventi avversi e il numero di partecipanti che avevano interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi. Tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio sono stati inclusi nelle analisi.

Lo studio è in corso, ma è chiuso all'arruolamento di nuovi partecipanti.

Sono stati riportati i risultati dello studio a 48 settimane di trattamento.

Tra il 2017 e il 2019, 121 partecipanti ( età media 31 anni, 112 maschi [ 93% ], 92 bianchi [ 76% ], 27 [ 22% ] con concentrazione di HIV-1 RNA superiore a 100.000 copie per ml ) sono stati assegnati in modo casuale: 29 al gruppo 0.25 mg, 30 al gruppo 0.75 mg e 31 al gruppo Islatravir 2.25 mg e 31 al gruppo Doravirina, Lamivudina e Tenofovir disoproxil fumarato.

Alla settimana 24, 26 su 29 partecipanti ( 90% ) nel gruppo Islatravir 0.25 mg, 30 su 30 ( 100% ) nel gruppo Islatravir 0.75 mg e 27 su 31 ( 87% ) nel gruppo Islatravir 2.25 mg Islatravir avevano raggiunto concentrazioni di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per ml rispetto a 27 su 31 ( 87% ) nel gruppo Doravirina più Lamivudina più Tenofovir disoproxil fumarato ( differenza 2.8% per il gruppo Islatravir 0.25 mg; 12.9% per il gruppo Islatravir 0.75 mg; e 0.3% per il gruppo Islatravir 2.25 mg ).

Alla settimana 48, questi dati erano 26 su 29 ( 90% ) nel gruppo Islatravir 0.25 mg, 27 su 30 ( 90% ) nel gruppo Islatravir 0.75 mg e 24 su 31 ( 77% ) nel gruppo Islatravir 2.25 mg rispetto a 26 su 31 ( 84% ) nel gruppo Doravirina più Lamivudina più Tenofovir disoproxil fumarato ( differenza 6.1% per il gruppo Islatravir 0.25 mg; 6.2% per il gruppo Islatravir 0.75 mg; e -6.1% per il gruppo Islatravir 2.75 mg ).

In tutto 66 ( 73% ) dei partecipanti ai gruppi Islatravir combinati e 24 ( 77% ) di quelli nel gruppo Doravirina più Lamivudina più Tenofovir disoproxil fumarato hanno riportato almeno un evento avverso.
Due partecipanti al gruppo Islatravir 2.25 mg e un partecipante al gruppo Doravirina più Lamivudina più Tenofovir disoproxil fumarato hanno interrotto a causa di un evento avverso.
Non sono stati segnalati decessi fino alla settimana 48.

I regimi di trattamento contenenti Islatravir e Doravirina hanno mostrato efficacia antivirale e sono stati ben tollerati indipendentemente dalla dose.
Doravirina in combinazione con Islatravir ha il potenziale per essere un potente regime a due farmaci che giustifica un ulteriore sviluppo clinico. ( Xagena2021 )

Molina JM et al, Lancet Infectious Diseases 2021; 21: 324-333

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