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Efficacia del trattamento concomitante Ibrutinib e cellule CAR-T anti-CD19 nella leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria

Uno studio clinico di fase I/II ha mostrato che il trattamento concomitante di Ibrutinib ( Imbruvica; inibitore BTK ) con la terapia CAR-T JCAR014 mirata a CD19 è risultato ben tollerato e ha portato a un tasso di risposta globale ( ORR ) dell'83% nei pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) recidivante o refrattaria.

L'approccio combinato ha mostrato che vi era anche una maggiore espansione in vivo di cellule CAR-T CD4-positive e tassi più bassi di grave tossicità, in particolare tassi di sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore, rispetto ai risultati di un gruppo simile di pazienti che hanno ricevuto JCAR014 senza Ibrutinib.

In questa analisi retrospettiva di 43 pazienti con leucemia linfatica cronica con malattia refrattaria o recidivante in due coorti sequenziali, la somministrazione concomitante di Ibrutinib con cellule CAR T CD19-specifiche è risultata fattibile nella maggior parte dei pazienti, ha indotto alte risposte e risposte profonde, ed è stata associata a più alta espansione in vivo delle cellule CAR T CD4 e tassi più bassi di grave tossicità.

Dati precedenti avevano mostrato che, quando somministrato dopo progressione nonostante il trattamento con Ibrutinib, JCAR014 aveva prodotto risposte durature nei pazienti con con leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria.
I ricercatori avevano ipotizzato che la somministrazione di Ibrutinib durante leucoaferesi, linfodeplezione e terapia con CAR-T avrebbe potuto prevenire le riacutizzazioni del tumore in seguito a sospensione della terapia con Ibrutinib, migliorare la funzione delle cellule CAR-T e diminuire la tossicità correlata alla terapia CAR-T, come la sindrome da rilascio di citochine.

Nello studio di fase I/II, 43 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata / refrattaria sono stati trattati con linfodeplezione mediante Ciclofosfamide e Fludarabina seguita da JCAR014 al dosaggio di 2 x 10(6)/kg.

Per essere idonei all'arruolamento, i pazienti dovevano aver ricevuto una terapia di prima linea, aver fallito il trattamento con una combinazione di chemioterapia e terapia anti-CD20 oppure non dovevano essere stati eleggibili per tale trattamento, e aver avuto malattia persistente dopo l'uso di Ibrutinib.
La coorte di pazienti con leucemia linfatica cronica dello studio precedente ( n = 24 ) è stata utilizzata come confronto retrospettivo della coorte trattata con Ibrutinib assieme alla terapia CAR-T.
Nella seconda coorte, 19 pazienti hanno ricevuto l'inibitore BTK al dosaggio di 420 mg al giorno almeno 2 settimane prima della leucoaferesi e fino ad almeno 3 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T.
La riduzione della dose era consentita per la tossicità.

Sebbene non si trattasse di un confronto diretto, la maggior parte delle caratteristiche del paziente e della malattia erano comparabili tra le due coorti.
L'età media nelle coorti Ibrutinib e no-Ibrutinib era rispettivamente di 65 e 61 anni. Il numero di precedenti terapie in ciascuna coorte era di 5.
Sette pazienti di entrambe le coorti avevano la trasformazione di Richter, 29 avevano un cariotipo complesso e 25 pazienti avevano una delezione del cromosoma 17p.
Cinque pazienti erano stati precedentemente sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche.

La progressione della malattia pregressa è stata riportata in 16 e in 18 pazienti nelle coorti Ibrutinib e no-Ibrutinib, rispettivamente; inoltre, 1 paziente in ciascuna coorte aveva una precedente intolleranza a Ibrutinib.
Il tempo di intolleranza o di fallimento di Ibrutinib prima della terapia con cellule CAR-T era più lungo e il livello di lattato-deidrogenasi pre-leucoaferesi era inferiore con Ibrutinib rispetto a no-Ibrutinib, e il follow-up medio nei responder è stato, rispettivamente, di 98 e 764 giorni.

Il tasso di risposta obiettiva è stato dell'83% e del 65% nelle coorti Ibrutinib e no-Ibrutinib, rispettivamente.
In quelli senza malattia del midollo rilevata tramite citometria a flusso, l'ORR è stato pari al 72% in coloro che avevano ricevuto Ibrutinib versus 74% senza Ibrutinib.
Tuttavia, nei pazienti senza malattia del midollo rilevabile mediante sequenziamento profondo, gli ORR erano dell'85% contro il 50%, rispettivamente.

E' stata anche osservata una migliore espansione in vivo delle cellule T CD4-positive in coloro che avevano ricevuto concomitante Ibrutinib ( P = 0.03).

La terapia combinata Ibrutinib e JCAR014 è risultata ben tollerata nella maggior parte dei pazienti. La riduzione della dose o l'interruzione di Ibrutinib si è verificata in 6 pazienti ( 32% ) in una mediana di 21 giorni dopo l'infusione di JCAR014.

La sindrome da rilascio delle citochine e la neurotossicità di tutti i gradi sono stati riportati, rispettivamente, nel 74% ( n = 14 ) e nel 32% ( n = 6 ) dei pazienti trattati con Ibrutinib concomitante rispetto al 92% ( n = 22 ) e 42% ( n = 10 ) di quelli chi non hanno ricevuto l'inibitore BTK ( P = 0.21; P = 0.42 ).
Casi gravi di sindrome da rilascio delle citochine si sono verificati nello 0% dei pazienti nella coorte Ibrutinib concomitante e nel 25% ( n = 6 ) di quelli non-trattati con Ibrutinib ( P = 0.03 ).

E' stato riscontrato un caso ad esito fatale in ciascuna coorte; nella coorte Ibrutinib la causa è stata ritenuta essere di natura aritmica, mentre nella coorte no-Ibrutinib alla base è stata riscontrata sindrome da rilascio di citochine / neurotossicità. ( Xagena2018 )

Fonte: Annual Meeting - American Society of Hematology ( ASH ), 2018

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