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Effetti della inibizione di PCSK9 con Alirocumab sul metabolismo delle lipoproteine nei soggetti sani

Alirocumab ( Praluent ), un anticorpo monoclonale anti-proproteina convertasi subtilisina / kexina tipo 9 ( PCSK9 ), abbassa il colesterolo LDL e l’apolipoproteina B100 ( apoB ). 
Sebbene gli studi su modelli cellulari e murini abbiano identificato nell’aumentato numero di recettori LDL epatici la base per l’abbassamento delle LDL da parte degli inibitori di PCSK9, non ci sono studi sull'uomo che caratterizzano gli effetti degli inibitori di PCSK9 sul metabolismo delle lipoproteine.

In particolare, non è noto se l'inibizione di PCSK9 abbia effetti sul metabolismo delle lipoproteine a bassissima densità ( VLDL ) o delle lipoproteine a densità intermedia ( IDL ).
L’inibizione di PCSK9 si traduce anche in una riduzione dei livelli di lipoproteina (a) nel plasma. La regolazione dei livelli plasmatici di Lp(a), compreso il ruolo dei recettori LDL nella clearance di Lp(a), non è ben definita, e non sono stati pubblicati fino ad oggi studi meccanicistici sull’abbassamento di Lp(a) da parte di Alirocumab nell'uomo.

È stato effettuato uno studio controllato con placebo con 18 partecipanti ( 10 persone di sesso femminile, 8 mol/l ), in due periodi.
I pazienti hanno ricevuto 2 dosi di placebo, a 2 settimane di distanza, seguite da 5 dosi di 150 mg di Alirocumab, a 2 settimane di distanza.
Al termine di ciascun periodo, sono state determinate le velocità di clearance frazionale ( FCR ) e le velocità di produzione ( PR ) di apoB e apo(a).
In 10 partecipanti, sono stati misurati i trigliceridi postprandiali e i livelli di apoB48.

Alirocumab ha ridotto i livelli di colesterolo LDL isolato mediante ultracentrifugazione del 55.1%, LDL-apoB del 56.3%, e Lp(a) plasmatico del 18.7%.

Il calo dei livelli di LDL-apoB è stato causato da un aumento dell’80.4% nella velocità di clearance frazionale di LDL-apoB e da una riduzione del 23.9% della velocità di produzione di LDL-apoB. Quest'ultima era dovuta a un aumento del 46.1% nella velocità di clearance frazionale di IDL-apoB, associata a una diminuzione del 27.2% nella conversione di IDL a LDL.

La velocità di clearance frazionale di apo(a) tendeva ad aumentare ( 24.6% ) senza alcuna variazione della velocità di produzione di apo(a). 

Alirocumab non ha esercitato alcun effetto sulla velocità di clearance frazionale o sulla velocità di produzione delle lipoproteine a bassissima densità-apoB e lipoproteine a bassissima densità trigliceridi o sui trigliceridi plasmatici nel postprandiale o sulle concentrazioni di apoB48.

In conclusione, Alirocumab ha diminuito il colesterolo LDL e LDL-apoB aumentando la velocità di clearance frazionale IDL-apoB e LDL-apoB e diminuendo la velocità di produzione LDL-apoB.
Questi risultati sono coerenti con gli incrementi nei recettori LDL disponibili per la clearance di IDL e LDL dal sangue durante l'inibizione di PCSK9. 
L'incremento della velocità di clearance frazionale apo(a) durante il trattamento con Alirocumab ha indicato che un aumento dei recettori LDL può avere un ruolo nella riduzione di Lp(a) a livello plasmatico. ( Xagena2017 )

Reyes-Soffer G et al, Circulation 2017; 135: 352-362

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