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Variazione di codifica di ANGPTL4, LPL e SVEP1 e il rischio di malattia coronarica

La scoperta di varianti di codifica a bassa frequenza che influenzano il rischio di malattia coronarica ha facilitato l'identificazione dei bersagli terapeutici.

Attraverso la genotipizzazione del DNA, sono state testate 54.003 varianti di sequenza di codifica che hanno coperto 13.715 geni umani in un massimo di 72.868 pazienti con malattia coronarica e 120.770 controlli senza malattia coronarica.
Attraverso il sequenziamento del DNA, sono stati studiati gli effetti della mutazione di perdita di funzione in geni selezionati.

Sono state confermate le associazioni significative osservate in precedenza tra malattia coronarica e varianti missenso a bassa frequenza nei geni LPA e PCSK9.

Sono state anche trovate significative associazioni tra malattia coronarica e varianti missenso a bassa frequenza nei geni SVEP1 ( p.D2702G; frequenza di allele minore, 3.60%; odds ratio per la malattia, OR=1.14; P=4.2 x 10-10 ) e ANGPTL4 ( p.E40K; frequenza di allele minore, 2.01%; OR=0.86; P=4.0 x 10-8 ), che codifica la proteina simile alla angiopoietina 4.

Attraverso il sequenziamento di ANGPTL4, sono stati identificati 9 portatori di mutazioni di perdita di funzione tra 6.924 pazienti con infarto miocardico, rispetto a 19 portatori tra 6.834 controlli ( OR=0.47; P=0.04 ); i portatori di alleli ANGPTL4 di perdita di funzione avevano livelli di trigliceridi inferiori del 35% rispetto ai livelli tra le persone che non portavano un allele di perdita di funzione ( P=0.003 ).

ANGPTL4 inibisce la lipoproteina lipasi; sono state perciò cercate mutazioni in LPL ed è stata identificata una variante di perdita di funzione che è stata associata a un aumentato rischio di malattia coronarica ( p.D36N; frequenza di allele minore, 1.9%; OR=1.13; P=2.0 x 10-4 ) e una variante di guadagno di funzione che è stata associata con la protezione dalla malattia coronarica ( p.S447 *; frequenza di allele minore, 9.9%; OR=0.94; P=2.5 x 10-7 ).

In conclusione, si è scoperto che i portatori di mutazioni di perdita di funzione in ANGPTL4 avevano livelli di trigliceridi inferiori rispetto a quelli dei non-portatori; queste mutazioni sono state associate anche a protezione dalla malattia coronarica. ( Xagena2016 )

Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome Consortia Investigators, N Engl J Med 2016; 374: 1134-1144

Cardio2016