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Anomalie di imaging correlate all'amiloide in due studi di fase 3 che hanno valutato Aducanumab nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase iniziale

Gli studi clinici randomizzati di fase 3 EMERGE ed ENGAGE su Aducanumab ( Aduhelm ) forniscono un solido set di dati per caratterizzare le anomalie di imaging correlate all'amiloide ( ARIA ) che si verificano con il trattamento con Aducanumab, un anticorpo monoclonale mirato all'amiloide-beta ( A-beta ), nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo dovuto a malattia di Alzheimer o demenza lieve da malattia di Alzheimer.

Sono state descritte le caratteristiche radiografiche e cliniche di ARIA che si sono verificate in EMERGE e ENGAGE.
È stata condotta una analisi secondaria dei dati degli studi EMERGE ed ENGAGE, che erano due studi clinici randomizzati di fase 3 in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, che hanno confrontato il trattamento con Aducanumab a basse e alte dosi con il placebo tra i partecipanti presso 348 siti in 20 Paesi.

L'arruolamento è avvenuto tra il 2015 e il 2018 e gli studi sono terminati anticipatamente nel 2019 sulla base di una analisi di futilità.
Gli studi combinati consistevano in un totale di 3.285 partecipanti con malattia di Alzheimer che hanno ricevuto una o più dosi di placebo ( n=1.087 ) o Aducanumab ( n=2.198; 2.752 anni-persona totali di esposizione ) durante il periodo controllato con placebo.
Le analisi dei dati primari sono state eseguite nel periodo 2019-2020, con analisi aggiuntive eseguite fino a luglio 2021.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ad Aducanumab o placebo per via endovenosa ad alte o basse dosi una volta ogni 4 settimane.
La titolazione della dose è stata utilizzata come strategia di minimizzazione del rischio.

La risonanza magnetica cerebrale è stata utilizzata per monitorare i pazienti per ARIA; i sintomi associati sono stati riportati come eventi avversi.

Su 3.285 partecipanti inclusi, l'età media era di 70.4 anni; 1.706 partecipanti ( 52% ) erano donne, 2.661 ( 81% ) avevano un lieve deterioramento cognitivo dovuto a malattia di Alzheimer e 1.777 ( 54% ) usavano farmaci sintomatici per malattia di Alzheimer.
In totale 764 partecipanti di EMERGE e 709 partecipanti di ENGAGE si sono ritirati prima del completamento dello studio, il più delle volte a causa della conclusione anticipata dello studio da parte dello sponsor.

Salvo diversa indicazione, tutti i risultati rappresentano analisi del gruppo 10 mg/kg. Durante il periodo controllato con placebo, 425 pazienti su 1.029 ( 41.3% ) hanno manifestato ARIA, con casi gravi che si sono verificati in 14 pazienti ( 1.4% ).

ARIA-edema ( ARIA-E ) è stato l'evento avverso più comune ( 362 su 1.029, 35.2% ) e 263 eventi iniziali ( 72.7% ) si sono verificati entro le prime 8 dosi di Aducanumab; 94 partecipanti ( 26.0% ) con un evento che ha mostrato sintomi.
I sintomi associati comuni tra 103 pazienti con ARIA-E o ARIA-H ( deposizione di emosiderina ) sintomatiche sono stati mal di testa ( 48, 46.6% ), confusione ( 15, 14.6% ), capogiri ( 11, 10.7%] ) e nausea ( 8, 7.8% ).

L'incidenza di ARIA-E è stata più alta nei partecipanti trattati con Aducanumab che erano portatori dell'allele dell'apolipoproteina E epsilon-4.
La maggior parte degli eventi ( 479 su 488, 98.2% ) tra quelli con ARIA-E si sono risolti radiograficamente; 404 su 488 ( 82.8% ) si sono risolti entro 16 settimane.

Nel gruppo placebo, 29 su 1.076 partecipanti ( 2.7% ) avevano ARIA-E ( portatori di apolipoproteina E epsilon-4: 16 su 742, 2.2%; non-portatori, 13 su 334, 3.9% ).
ARIA-microemorragia e ARIA-siderosi superficiale si sono verificate rispettivamente in 197 partecipanti ( 19.1% ) e 151 partecipanti ( 14.7% ).

In questo set integrato di dati sulla sicurezza di EMERGE ed ENGAGE, l'evento avverso più comune nel gruppo da 10 mg/kg è stato ARIA-E, che si è verificato in 362 dei 1.029 pazienti ( 35.2% ) nel gruppo da 10 mg/kg con almeno 1 risonanza magnetica post-basale, con 94 pazienti ( 26.0% ) che manifestavano sintomi associati.
Il sintomo associato più comune è stato il mal di testa. ( Xagena2022 )

Salloway S et al, JAMA Neurol 2022; 79: 13-21

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