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Variazioni nei geni PCSK9 e HMGCR e rischio di malattie cardiovascolari e di diabete mellito

Gli inibitori farmacologici della pro proteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 ( PCSK9 ) sono in corso di valutazione in studi clinici per il trattamento delle malattie cardiovascolari.
L'effetto dell’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL inibendo PCSK9 sul rischio di eventi cardiovascolari o di diabete mellito è sconosciuto.

Sono stati impiegati punteggi genetici, comprensivi di varianti ereditarie in modo indipendente nei geni che codificano per PCSK9 e 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi ( HMGCR, l’enzima bersaglio delle statine ), come strumenti per assegnare casualmente 112.772 partecipanti provenienti da 14 studi, con 14.120 eventi cardiovascolari e 10.635 casi di diabete mellito, a gruppi in base al numero di alleli di abbassamento del colesterolo LDL ereditati.

Sono stati confrontati gli effetti dei più bassi livelli di colesterolo LDL mediati da varianti nei geni PCSK9, HMGCR, o in entrambi, sul rischio di eventi cardiovascolari e sul rischio di diabete mellito.

Varianti in PCSK9 e HMGCR sono state associate a effetti protettivi quasi identici sul rischio di eventi cardiovascolari per ogni diminuzione di 10 mg per decilitro ( 0.26 mmol per litro ) nel livello di colesterolo LDL: odds ratio [ OR ] per gli eventi cardiovascolari, 0.81 per PCSK9 e 0.81 per HMGCR.

Le varianti di questi due geni erano anche associate a effetti molto simili sul rischio di diabete mellito: odds ratio per ogni diminuzione di 10 mg per dl di colesterolo LDL, 1.11 per PCSK9 e 1.13 per HMGCR.

L'aumento del rischio di diabete mellito era limitato alle persone con livelli di glicemia a digiuno alterati per entrambi i punteggi, ed era di entità minore rispetto all'effetto protettivo contro gli eventi cardiovascolari.

Quando erano presenti insieme, le varianti di PCSK9 e HMGCR hanno avuto effetti additivi sul rischio di eventi cardiovascolari e di diabete mellito.

In conclusione, le varianti di PCSK9 hanno avuto circa lo stesso effetto delle varianti di HMGCR sul rischio di eventi cardiovascolari e di diabete mellito per calo di unità nel livello di colesterolo LDL.
Gli effetti di queste varianti erano indipendenti e additivi. ( Xagena2016 )

Ference BA et al, N Engl J Med 2016; 375: 2144-2153

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