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Studio CIRT: la somministrazione di Metotrexato per ridurre l'infiammazione non previene gli eventi cardiovascolari nei pazienti con aterosclerosi stabile ad alto rischio

Lo studio CIRT ha mostrato che il Metotrexato a basso dosaggio somministrato per ridurre l'infiammazione non ha prodotto alcun impatto sugli eventi cardiovascolari nell' aterosclerosi ad alto rischio ma stabile.

Una dose di 15-20 mg, settimanale, di Metotrexato non ha modificato l'endpoint primario dei principali eventi cardiovascolari avversi ( MACE ), rispetto al placebo.
Non sono state osservate differenze riguardo all' endpoint composito di infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale e mortalità cardiovascolare ( 3.46 vs 3.43 per 100 persone-anno, hazard ratio, HR=1.01; IC 95%, 0.82-1.25 ) e per il l’endpoint finale, che comprendeva anche il ricovero ospedaliero per angina instabile con necessità di una rivascolarizzazione urgente ( 4.13 vs 4.31 per 100 persone-anno, HR=0.96; IC 95%, 0.79-1.16 ).

La mortalità è risultata numericamente più alta con Metotrexato a bassa dose, sia per cause cardiovascolari ( 0.92 vs 0.80 per 100 persone-anno, HR=1.14; IC 95%, 0.76-1.72 ) che in generale ( 1.80 vs 1.55 per 100 persone-anno, HR=1.16; IC 95%, 0.87-1.56 ).

Lo studio CIRT ( Cardiovascular Inflammation Reduction Trial ) ha arruolato 6.158 pazienti nella fase di run-in in aperto, tra i quali 4.786 sono stati randomizzati in doppio cieco a Metotrexato o a placebo.
Il dosaggio è stato regolato da un algoritmo computerizzato basato sui livelli dei valori di laboratorio misurati centralmente e la segnalazione di eventi avversi, con una dose iniziale di 15 mg e un obiettivo di 20 mg di Metotrexato.
Tutti i partecipanti hanno ricevuto 1 mg di Acido Folico al giorno per prevenire gli effetti collaterali a livello epatico.
L'eleggibilità richiedeva un precedente infarto miocardico o una malattia coronarica multivasale e il diabete mellito o la sindrome metabolica.

In precedenza, lo studio CANTOS aveva dimostrato che l'anticorpo monoclonale anti-IL-1beta Canakinumab era in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari del 15% e, in alcuni sottogruppi, quasi del doppio.

Il Metotrexato a basso dosaggio era stato scelto come antinfiammatorio ad attività più ampia, con una disponibilità in formulazioni generiche e dunque a basso costo e con una consolidata reputazione di sicurezza generale.

I risultati dello studio CIRT sono stati deludenti. Il Metotrexato a basso dosaggio non ha ridotto i livelli del marcatore infiammatorio proteina C-reattiva ( PCR ) o interleuchina-1 beta o interleuchina-6 ( IL-6 ) in questa popolazione aterosclerotica stabile, come dimostrato in studi precedenti condotti in pazienti con artrite reumatoide e altre condizioni infiammatorie sistemiche in cui viene utilizzato questo il trattamento.

CIRT e CANTOS hanno arruolato una simile popolazione di pazienti. Oltre a quella di CANTOS, CIRT ha coinvolto anche pazienti con rischio infiammatorio residuo, e ha arruolato solo quelli con livelli persistentemente elevati di proteina C-reattiva ad alta sensibilità ( hs-PCR ).
I livelli mediani di proteina C-reattiva basali erano 4.2 mg/L nello studio CANTOS contro 1.6 mg/L nello studio CIRT.

Gli eventi avversi più comuni con Metotrexato rispetto al placebo includevano aumenti dei livelli degli enzimi epatici, riduzione della conta dei globuli bianchi e riduzione dell'ematocrito, nonché piaghe nella bocca e dolore orale.
L'incidenza dei tumori cutanei non-basali è risultata anche più elevata con il Metotrexato ( 31 vs 10 casi, RR=3.08, P = 0.002 ). ( Xagena2018 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2018

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