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Sintilimab più chemioterapia con Pemetrexed e Platino ha esteso la sopravvivenza senza progressione nel cancro polmonare non-a-piccole cellule con malattia localmente avanzata o metastatica e senza mutazioni di EGFR o ALK

Una analisi ad interim dello studio ORIENT-11 ha mostrato che l'aggiunta di Sintilimab ( Tyvyt ) alla chemioterapia con Pemetrexed e Platino ha conferito un significativo beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) per un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ), non-squamoso.

Il beneficio è stato osservato in particolare tra i pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica e senza mutazioni di EGFR o ALK.

I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Thoracic Oncology.

Sintilimab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umano che blocca il legame di PD-1 a PD-L1 o PD-L2, con elevata affinità per PD-1 umano e alta occupazione del recettore PD-1.
In precedenza, Sintilimab in combinazione con Pemetrexed e chemioterapia a base di Platino aveva mostrato un'attività promettente per il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso in uno studio di fase 1b.
Sulla base di questi dati, i ricercatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Sintilimab in combinazione con Pemetrexed e chemioterapia a base di Platino in uno studio randomizzato di fase 3.

Lo studio ORIENT-11 ha riguardato 397 pazienti con tumore NSCLC non-squamoso localmente avanzato o metastatico precedentemente non-trattato senza mutazioni di EGFR o ALK e un performance status ECOG di 0 o 1.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a 200 mg di Sintilimab ( n = 266; età media, 61 anni; 76.7% uomini ) oppure placebo ( n = 131; età mediana, 61 anni; 75.6% uomini ) più 500 mg/m2 di Pemetrexed e 75 mg/m2 di Cisplatino o Carboplatino AUC ( area sotto la curva ) 5 ogni 3 settimane per quattro cicli.
I pazienti hanno quindi ricevuto una terapia di mantenimento con Sintilimab oppure placebo con Pemetrexed. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia e i partecipanti al gruppo placebo potevano passare a Sintilimab.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta globale ( ORR ), tempo alla risposta, durata della risposta e sicurezza.
I ricercatori avevano pianificato di condurre una analisi ad interim al verificarsi del 70% degli eventi di sopravvivenza PFS.
Il cutoff dei dati è stato il 15 novembre 2019.

A un follow-up mediano di 8.9 mesi ( range 0.6-14.8 ), si erano verificati 198 eventi di sopravvivenza PFS o decessi.
Complessivamente, l'85.3% ( n = 227 ) dei pazienti assegnati alla combinazione Sintilimab e l'80.2% ( n = 105 ) di quelli trattati con sola chemioterapia ( gruppo placebo ) hanno completato tutti e quattro i cicli di trattamento di induzione e hanno ricevuto la terapia di mantenimento.

La durata mediana del trattamento è stata di 7.1 mesi nel gruppo Sintilimab rispetto a 5.5 mesi nel gruppo placebo.
Il tasso di crossover effettivo nel gruppo placebo è stato del 35.9%.
Complessivamente, il 31.2% ( n = 83 ) dei pazienti nel gruppo Sintilimab e il 35.1% ( n = 46 ) nel gruppo placebo ha continuato il trattamento in studio oltre la prima progressione della malattia.

I risultati hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 8.9 mesi con la combinazione Sintilimab rispetto a 5 mesi con la combinazione placebo ( hazard ratio, HR = 0.48; IC 95%, 0.36-0.64 ).
Il tasso di sopravvivenza PFS a 6 mesi è stato del 68.3% ( IC 95%, 62-73.8 ) per il gruppo Sintilimab contro il 42% ( IC 95%, 32.8-50.9 ) per il gruppo placebo.

L'hazard ratio per i pazienti con metastasi cerebrali nel gruppo Sintilimab versus placebo è stato di 0.57 ( IC 95%, 0.28-1.18 ) rispetto a un hazard ratio di 0.46 ( IC 95%, 0.34-0.64 ) per quelli senza metastasi cerebrali.

Sintilimab ha anche dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza PFS tra i pazienti che non hanno mai fumato ( HR = 0.55; IC 95%, 0.33-0.92 ), nonché tra quelli in tutti i sottogruppi in base al punteggio di proporzione tumorale ( TPS ) PD-L1.

La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento, ma è stata osservata una tendenza al miglioramento nel gruppo Sintilimab ( HR = 0.6; IC 95%, 0.4-0.92 ).

Il tasso ORR confermato è stato del 51.9% ( IC 95%, 45.7-58 ) con la combinazione Sintilimab versus 29.8% ( IC 95%, 22.1-38.4 ) con la combinazione placebo ( P = 0.00003 ) e il tempo alla risposta al trattamento è stato più breve con la combinazione Sintilimab ( 1.5 mesi vs 2.6 mesi ).
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta con Sintilimab rispetto a 5.5 mesi con placebo.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati più spesso con la combinazione Sintilimab ( 61.7% vs 58.8% ).
I più comuni effetti indesiderati comprendevano una diminuzione della conta dei neutrofili ( 36.5% vs 30.5% ), anemia ( 15% vs 19.1% ) e diminuzione della conta dei globuli bianchi ( 14.7% vs 15.3% ).

Dallo studio è emerso che Sintilimab più chemioterapia ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e ha portato a un miglioramento nominalmente significativo della sopravvivenza globale, con un profilo di sicurezza gestibile e senza nuovi segnali di sicurezza. ( Xagena2020 )

Fonte: International Association for the Study of Lung Cancer World Conference on Lung Cancer Virtual Symposium, 2020

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