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Sicurezza ed efficacia del Propranololo per il trattamento delle malformazioni cavernose cerebrali familiari: studio Treat CCM

Le osservazioni nelle persone con malformazioni cavernose cerebrali e nei modelli preclinici di questo disturbo suggeriscono che il beta-bloccante Propranololo ( Inderal ) potrebbe ridurre il rischio di emorragia intracerebrale.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia del trattamento prolungato con Propranololo per ridurre l'incidenza di emorragia intracerebrale sintomatica o deficit neurologico focale nelle persone con malformazioni cavernose cerebrali familiari.

È stato condotto uno studio pilota di fase 2 randomizzato, in aperto, con endpoint in cieco ( Treat CCM ) presso sei Centri di riferimento nazionali per le malattie rare in Italia.
Le persone di età pari o superiore a 18 anni con malformazione cavernosa cerebrale familiare sintomatica erano eleggibili per l'arruolamento.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Propranololo orale ( 20-320 mg al giorno ) più cure standard ( gruppo di intervento ) o cure standard da sole ( gruppo di controllo ), per 24 mesi.

I partecipanti, gli operatori sanitari e i ricercatori erano a conoscenza dell'assegnazione del gruppo di trattamento.
I partecipanti sono stati sottoposti a valutazioni cliniche e risonanza magnetica cerebrale 3T al basale e a 12 e 24 mesi.

L'esito primario era la nuova comparsa di emorragia intracerebrale sintomatica o deficit neurologico focale attribuibile a malformazione cavernosa cerebrale nell'arco di 24 mesi.
I valutatori dell'esito non conoscevano l'assegnazione del gruppo di trattamento.
L'analisi primaria è stata effettuata nella popolazione intent-to-treat ( ITT ).
A causa del disegno dello studio pilota, è stato scelto un intervallo di confidenza ( IC ) unilaterale dell'80%, che può escludere un effetto clinicamente significativo o mostrare un segnale di efficacia.

Nel periodo 2018-2019, 95 persone sono state valutate per l'idoneità e 83 sono state arruolate, di cui 57 sono state assegnate al gruppo Propranololo più cure standard e 26 al gruppo di sole cure standard.
L'età media dei partecipanti era di 46 anni; 48 erano donne ( 58% ) e 35 ( 42% ) erano uomini.

L'incidenza di emorragia intracerebrale sintomatica o deficit neurologico focale è stata di 1.7 casi per 100 anni-persona ( 2 su 57 partecipanti, 4% ) nel gruppo Propranololo più terapia standard e 3.9 per 100 anni-persona ( 2 su 26, 8% ) nel gruppo di sole cure standard ( hazard ratio univariabile HR 0.43 ).

L'hazard ratio univariabile ha mostrato un segnale di efficacia, secondo criteri predefiniti. L'incidenza di ospedalizzazione non è variata tra i gruppi ( 8.2 casi per 100 anni-persona nel gruppo Propranololo più terapia standard vs 8.2 per 100 anni-persona nel solo gruppo di cure standard ).

Un partecipante al gruppo solo cure standard è morto di sepsi. 3 partecipanti al gruppo Propranololo più terapia standard hanno interrotto il Propranololo a causa di effetti collaterali ( 2 hanno riportato ipotensione e 1 ha riportato debolezza ).

Il Propranololo è risultato sicuro e ben tollerato in questa popolazione. Il Propranololo potrebbe essere utile per ridurre l'incidenza di eventi clinici nelle persone con malformazioni cavernose cerebrali familiari sintomatiche, sebbene questo studio non sia stato progettato per indagare sull'efficacia.
È giustificato uno studio definitivo di fase 3 sul Propranololo nelle persone con malformazioni cavernose cerebrali familiari sintomatiche. ( Xagena2023 )

Lanfranconi S et al, Lancet Neurology 2023; 22: 35-44

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