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Terapia antiobesità: Rimonabant

Rimonabant ( Acomplia / Zimulti ) è un antagonista selettivo del recettore CB1 dei cannabinoidi.

La storia di Rmonabant ha inizio nei primi anni 90, quando si scoprì che il recettore dei cannabinoidi CB1 era ampiamente diffuso nel cervello.

I recettori CB1 sembravano regolare l’attività del sistema dopaminergico mesolimbico, probabilmente modulando i comportamenti edonistici o della ricompensa mediati dalla dopamina, ed interagire con i neuropeptidi come le melanocortine e i peptidi dell’intestino, come ghrelina, nel regolare l’assunzione di cibo.
Questa scoperta portò allo sviluppo di diversi antagonisti CB1 e, tra questi, il Rimonabant.

Diversi studi hanno valutato il Rimonabant nel trattamento dell’obesità.

Il Programma RIO ( Rimonabant in Obesity ) è risultato costituito da 4 studi clinici controllati e randomizzati: 1) RIO-Europe; 2) RIO-Lipids; 3) RIO-North America e 4) RIO-Diabetes.
Tutti e 4 gli studi clinici hanno confrontato Rimonabant 5 e 20mg/die con il placebo.
Tutti i soggetti sono stati sottoposti a terapia dietetica e a cambiamento dello stile di vita, in aggiunta al farmaco o al placebo.

Studio RIO-Europe

Sono stati esclusi dallo studio RIO-Europe i soggetti con diabete mellito o significative malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche e renali, oltre a malattie psichiatriche e neurologiche.
Inoltre l’esclusione ha riguardato anche i pazienti che avevano presentato 2 o più episodi di depressione, che erano stati ospedalizzati per depressione o avevano tentato il suicidio.
L’uso concomitante di antidepressivi non era consentito.

Dopo una fase run-in di 4 settimane con placebo, durante la quale sono stati esclusi 158 pazienti, 1507 pazienti con indice di peso corporeo maggiore o uguale a 30 o maggiore o uguale a 27 con dislipidemia e/o ipertensione sono stati assegnati a ricevere Rimonabant 5mg/die ( n = 603 ), Rimonabant 20mg/die ( 599 ) oppure placebo ( n = 305 ), in aggiunta ad una dieta ipocalorica.

I pazienti erano prevalentemente donne ( 80% ), avevano un’età media di 45 anni ed un peso medio di 101 kg.
Al basale, il 41% era iperteso, il 61% presentava dislipidemia ed il 41% aveva incontrato i criteri per la sindrome metabolica.

Il 61% dei pazienti ha completato il follow-up di 1 anno.

I pazienti del gruppo Rimonabant 20mg hanno perso in media 6.6 kg, mentre la perdita di peso per quelli trattati con Rimonabant 5mg è stata di 3.4 kg e 1.8 kg con il placebo.

La popolazione dei pazienti che ha perso almeno il 5% del loro peso corporeo con Rimonabant 20mg, Rimonabant 5mg e placebo è stata del 67%, 44% e 31%, rispettivamente, mentre per la perdita di peso del 10% le proporzioni corrispondenti sono state 27%, 10% e 7%, rispettivamente.

Maggiori miglioramenti nei livelli di colesterolo HDL ( 21% versus 12% ) e dei trigliceridi ( -14% versus 1% ) sono stati osservati nel gruppo Rimonabant 20mg che nel gruppo placebo.
Tuttavia, non sono state osservate variazioni del colesterolo totale e del colesterolo LDL.

Con il Rimonabant 20mg sono state osservate riduzioni non statisticamente significative nei valori di glicemia a digiuno e dell’insulina.

Non sono emerse differenze tra i 3 trattamenti ( Rimonabant 20mg, Rimonabant 5mg e placebo ) riguardo alla proporzione dei pazienti che hanno presentato un’alterata tolleranza al glucosio al basale.

I valori di pressione sistolica e diastolica non hanno mostrato nessuna riduzione significativa con i 3 trattamenti dopo 1 anno.

Riguardo agli effetti indesiderati, l’incidenza di nausea è risultata più alta con Rimonabant 20mg ( 13% ) rispetto al dosaggio di 5mg ( 5% ) o al placebo ( 4% ).

Nel gruppo Rimonabant 20mg il 5% ha interrotto lo studio a causa delle reazioni avverse, contro l’8% di Rimonabant 5mg ed il 9% del placebo.
Quasi la metà dei dropout ( cioè, di coloro che hanno abbandonato lo studio ) per eventi avversi nel gruppo Rimonabant 20mg era dovuta ad eventi psichiatrici, tra cui i disturbi dell’umore.

L’umore è stato valutato mediante la scala HADS ( Hospital Anxiety and Depression Scale ) al basale ed ogni 3 mesi.
Quando i punteggi HADS erano uguali o superiori a 11 nel corso del trattamento, i pazienti venivano sottoposti a visita psichiatrica.

RIO-Lipids

I pazienti arruolati nello studio dovevano avere livelli plasmatici dei trigliceridi a digiuno compresi tra 1.7 e 7.9mmol/l ( da 150 a 700mg/dl ), un rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 per gli uomini e di 4.5 per le donne, o entrambi.
Sono stati esclusi i pazienti sottoposti in tempi recenti a trattamento per la dislipidemia, i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o 2, ed i pazienti con storia di depressione richiedente l’ospedalizzazione, o con storia di tentativo di suicidio.

Dopo un periodo di run-in di 4 settimane con placebo, nel corso del quale sono stati esclusi 135 pazienti, più di 1000 pazienti con indice di massa corporea compreso tra 27 e 40 sono stati assegnati in modo casuale a riecevere placebo ( n = 342 ) , Rimonabant 5mg/die ( n = 345 ) oppure Rimonabant 20mg/die ( n = 346 ), in aggiunta alla dieta ipocalorica ( deficit di 600 Kcal/die ).

L’età media dei pazienti era di 48 anni e per il 60% erano donne.
Il peso medio era di 96 kg e l’indice di massa corporea ( BMI ) di quasi 34, era più basso rispetto allo studio RIO-Europe.
Più della metà dei pazienti ha incontrato i criteri per la sindrome metabolica.

Quasi il 40% dei pazienti in ciascun gruppo non ha completato lo studio clinico.

I pazienti nel gruppo Rimonabant 20mg hanno perso in media 6.9 kg, contro i 3.1 kg di Rimonabant 5mg e l’1.5 kg del placebo.
La proporzione dei pazienti che hanno perso almeno il 10% del loro peso nel gruppo Rimonabant 20mg e nel gruppo placebo è stata del 33% e del 7%, rispettivamente.

Un aumento modesto dei valori di colesterolo HDL ( 19% versus 11% per il placebo ) ed una modesta riduzione dei trigliceridi ( 13% versus nessun significativo cambiamento nel gruppo placebo ) sono stati osservati nel gruppo Rimonabant 20mg, mentre il colesterolo totale è aumentato leggermente con tutti i trattamenti.
Il colesterolo LDL è aumentato di circa il 7% in tutti i gruppi di trattamento.
Non è stata osservata nessuna significativa riduzione della glicemia a digiuno con qualsiasi trattamento.

I valori di pressione sistolica e diastolica hanno mostrato riduzioni statisticamente significative ma clinicamente meno significative nel gruppo Rimonabant 20mg.

Le reazioni avverse più comuni riscontrate nei soggetti trattati con Rimonabant 20mg sono state: nausea ( 13% versus 3% con placebo ) ed ansia ( 9% versus 4% con placebo ).

Un numero maggiore di pazienti ha interrotto lo studio nel gruppo Rimonabant 20mg ( 15% di dropout ) rispetto agli altri due trattamenti ( 8% e 7% ).

Gli eventi avversi psichiatrici hanno rappresentato la metà dei dropout, correlati alle reazioni avverse, nel gruppo Rimonabant 20mg contro un terzo delle interruzioni del trattamento con il placebo.

I pazienti con punteggi alla scala HADS uguali o maggiori di 11 non sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio, ma quando il punteggio HADS raggiungeva 11 o valori maggiori nel corso dello studio, il paziente era sottoposto a visita psichiatrica con l’interruzione della somministrazione del farmaco per i pazienti che necessitavano di un trattamento con farmaci antidepressivi.

Studio RIO-North America

Lo studio RIO-North America ha arruolato 3500 pazienti obesi.
I soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 sono stati esclusi dalla partecipazione.

Nel corso della fase di run-in di 4 saettimane, 455 soggetti sono stati esclusi. I rimanenti 3045 pazienti sono stati asseganti in modo casuale a ricevere Rimonabant 20mg ( n = 1222 ), Rimonabant 5mg ( n = 1216 ), oppure placebo ( n = 607 ), in aggiunta ad una dieta ipocalorica ( deficit di 600 kcal/die ).

I partecipanti allo studio erano per l’84% di razza bianca e per l’81% di sesso femminile. Pesavano in media 105 kg, con un indice di massa corporea medio di quasi 38.

Il 45% dei pazienti trattati con Rimonabant 20mg ha interrotto lo studio, contro il 49% degli altri 2 trattamenti.

Ad 1 anno, i pazienti del gruppo Rimonabant 20mg hanno presentato una perdita di peso corporeo media di 6.3 kg, mentre quelli trattati con Rimonabant 5mg hanno perso 2.9 kg e quelli che hanno ricevuto placebo 1.6 kg, rispettivamente.

Più pazienti hanno raggiunto il 10% di perdita di peso nel gruppo Rimonabant 20mg che nel gruppo placebo ( 25% versus 9% ).

Rispetto al placebo, il trattamento con Rimonabant 20mg era associato è risultato associato ad un aumento del 7% dei valori del colesterolo HDL.
I livelli dei trigliceridi si sono ridotti del 5% con Rimonabant 20mg contro un aumento dell’8% con placebo.

Più pazienti hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi psichiatrici con Rimonabant 20mg ( 6.2% versus 2.3% ).

Alla fine del primo anno, i pazienti che hanno ricevuto Rimonabant sono stati asseganti allo stesso dosaggio di Rimonabant o al placebo e seguiti per un altro anno, mentre i pazienti che avevano ricevuto il placebo hanno continuato ad assumere il placebo.

A 2 anni, i pazienti, che avevano ricevuto Rimonabant 20mg per l’intera durata di 2 anni, hanno presentato una perdita media di peso di 7.4 kg.
I pazienti che invece hanno assunto nel primo anno Rimonabant e nel secondo anno placebo sono adati incontro a una perdita media di peso di 3.2 kg; la perdita di peso per coloro che sono stati sempre trattati con placebo è stata, in media, di 2.3 kg.

Dai risultati delo studio RIO-North America si evince che i pazienti trattati per 2 anni con Rimonabant 20mg mantengono la perdita di peso raggiunta nel primo anno, mentre coloro che sospendono dopo 1 anno il trattamento perdono metà del loro peso perduto nell’anno successivo.

Studio RIO-Diabetes

Nello studio RIO-Diabetes, 1045 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento con placebo ( n = 348 ), Rimonabant 5mg/die ( n = 358 ), Rimonabant 20mg/die ( n = 339 ), per 1 anno.

I partecipanti erano obesi o in sovrappeso, con indice di massa corporea compreso tra 27 e 40, ed un peso corporeo medio di quasi 98 kg.
L’arruolamento ha riguardato i soggetti che stavano assumendo Metformina o una sulfonilurea in monoterapia da almeno 6 mesi, che presentavano valori di glicemia a digiuno compresi tra 100 e 271mg/dl ( 5.55-15mmol/l ) e di emoglobina glicosilata ( HbA1c ) tra 6.5% e 10%.

Dopo 1 anno il trattamento con Rimonabant 20mg è risultato associato ad una perdita di peso media di 5.3 kg contro 2.3 kg e 1.4 kg con Rimonabant 5mg e placebo, rispettivamente.

I pazienti del gruppo Rimonabant 20mg hanno presentato una riduzione dei valori di emoglobina glicosilata dello 0.6%, mentre l’assunzione di placebo ha portato ad un aumento dello 0.1%.

Il trattamento con Rimonabant 20mg ha prodotto più sensibili miglioramenti nei valori di colesterolo HDL e dei trigliceridi.

Nausea, capogiri, ansia e ipoglicemia si sono presentati più frequentemente con l’assunzione di Rimonabant 20mg che con placebo. ( Xagena2006 )

Gadde KM, Allison DB, Circulation 2006; 114: 974-984


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