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Aumentato rischio di morte e di gravi effetti cardiovascolari dopo ipercorrezione della concentrazione di emoglobina con le eritropoietine

Le eritropoietine ricombinanti umane sono indicate nel trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale cronica.
Alcune eritropoietine sono anche autorizzate nel trattamento dei pazienti con tumori non-mieloidi, che sviluppano anemia dopo chemioterapia.

In Gran Bretagna sono autorizzate 5 eritropoietine: Epoetina alfa ( Eprex ), Darbepoetina alfa ( Aranesp ), Epoetina beta ( NeoRecormon ), Epoeteina delta ( Dynepo ) e Metossipolietilenglicole-Epoetina alfa ( Mircera ).

La sicurezza delle eritropoietine ricombinanti ( r-HuEPO ) è stata sottoposta a revisione dopo che dati di studi clinici avevano mostrato un significativo aumento della mortalità nei pazienti con anemia associata al tumore, trattati con questi farmaci.
Inoltre, i risultati degli studi hanno indicato che nei pazienti con nefropatia cronica il trattamento dell’anemia con le eritropoietine ricombinanti, finalizzato al raggiungimento di relativamente alte concentrazioni di emoglobina, può essere associato ad aumentato rischio di mortalità e di morbilità cardiovascolare.

Pazienti con tumore

Cinque studi controllati ( di cui 2 studi non pubblicati ) hanno valutato la sopravvivenza e la progressione tumorale in un totale di 2.833 pazienti.
Due studi hanno reclutato pazienti che erano in trattamento chemioterapico.
La concentrazione target di emoglobina in 2 studi era superiore a 13 g/dl; nei rimanenti 3 studi era compresa tra 12 e 14 g/dl.

Lo studio in aperto non ha evidenziato alcuna differenza nella sopravvivenza generale tra il trattamento con eritropoietine ed i controlli.
Nei 4 studi controllati con placebo, l’hazard ratio ( HR ) per la sopravvivenza generale variava da 1.25 a 2.47 a favore dei controlli.

Gli studi controllati hanno mostrato un significativo eccesso di mortalità nei pazienti con anemia associata al tumore, trattati con eritropoietine ricombinanti rispetto ai controlli.

Le differenze nella sopravvivenza generale negli studi clinici non potevano essere spiegate in modo soddisfacente dalle differenze nell’incidenza di trombosi e complicanze correlate, tra i soggetti nel gruppo eritropoietina ricombinante ed in quelli nel gruppo controllo.

Non sono neppure chiari gli outcome ( esiti ) con l’uso delle eritropoietine ricombinanti e concentrazione target di emoglobina inferiore a 12 g/dl nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia, poiché a riguardo ci sono pochi dati.

Una revisione sistematica ha analizzato più di 9.000 pazienti affetti da tumore in 57 studi clinici.

I pazienti assegnati al trattamento con eritropoietina ricombinante hanno presentato un aumentato rischio di eventi tromboembolici, rispetto ai controlli ( HR=1.67 ).
Nessun vantaggio è stato mostrato per una concentrazione di emoglobina più alta di 12 g/dl nei pazienti con tumore.

L’obiettivo del trattamento con eritropoietina ricombinante è quello di alleviare i sintomi dell’anemia ed evitare il più possibile il ricorso alle trasfusioni di sangue.
Il trattamento dovrebbe essere interrotto quando i sintomi dell’anemia sono stati adeguatamente controllati.
I sintomi dell’anemia possono essere controllati in alcuni pazienti a concentrazioni di emoglobina più basse rispetto a quelle convenzionalmente considerate essere normali.

Non c’è attualmente evidenza che le eritropoitine ricombinanti possono influenzare in modo avverso il rischio di progressione tumorale e la sopravvivenza generale nei pazienti con tumore, che incontrano i criteri nelle indicazioni autorizzate.

Pazienti con malattia renale cronica

Due studi hanno confrontato gli outcome cardiovascolari nei pazienti con malattia renale cronica, trattati con eritropoietine ricombinanti.

Uno studio ha mostrato che i pazienti a cui era stata somministrata l’Epoetina alfa con l’obiettivo di raggiungere una concentrazione di emoglobina di 11.3 g/dl hanno presentato un significativamente più lungo tempo all’endpoint composito di morte, infarto miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia, ictus, rispetto ai pazienti trattati per raggiungere una concentrazione di emoglobina di 13.5 g/dl.

Il secondo studio ha confrontato gli esiti cardiovascolari nei pazienti con nefropatia cronica ed anemia, trattati con Epoetina beta per raggiungere una concentrazione di emoglobina compresa tra 10.5 e 11.5 g/dl, oppure 13-15 g/dl.
Non è stata riscontrata nessuna differenza significativa nella frequenza di morte per cause cardiovascolari, o nel tempo alla morte per cause cardiovascolari o generale.
Il trend per la mortalità generale e la morbilità cardiovascolare ha favorito il gruppo con basse concentrazioni target di emoglobina, ma le differenze tra i gruppi erano piccole.
I gruppi non presentavano differenze nella frequenza di complicanze trombotiche.

Entrambi gli studi non hanno mostrato alcun beneficio associato alla correzione della concentrazione di emoglobina ad alti livelli, rispetto ai bassi livelli.
Da questo si può dedurre che esistono poche giustificazioni per la correzione della concentrazione di emoglobina oltre il livello minimo che è compatibile con un buon controllo dei sintomi di anemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Una meta-analisi di 9 studi controllati, prospettici, ha valutato la mortalità generale e gli eventi cardiovascolari associati al trattamento con eritropoietine ricombinanti per raggiungere differenti range di concentrazione e di emoglobina nei pazienti con anemia dovuta a malattia renale cronica.
I risultati hanno indicato un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause nei pazienti con anemia, trattati con eritropoietine ricombinanti con concentrazione target di emoglobina compresa tra 12 e 16 g/dl, rispetto ai pazienti con target inferiore a 12 g/dl.
La maggiore stima del rischio relativo di morte associato alle più alte concentrazioni target di emoglobina era 1.17.

Nessun beneficio clinico è stato identificato con le concentrazioni target di emoglobina più alte di 12 g/dl nei pazienti con malattia renale cronica.
La scheda tecnica delle eritropoietine ricombinanti è stata rivista per sottolineare che il trattamento teso a raggiungere concentrazioni di emoglobina più alte di 12 g/dl ( 7.5 mmol/l ) potrebbero aumentare il rischio di morte e di gravi eventi cardiovascolari. Inoltre è stata aggiunta anche l’informazione riguardo al rischio di ridotta, sopravvivenza generale e di minor tempo alla progressione tumorale nei pazienti con tumore, che sono stati trattati con eritropoietine ricombinanti per raggiungere concentrazioni di emoglobina superiori a quelle raccomandate nei pazienti con anemia che hanno ricevuto la chemioterapia. ( Xagena2007 )

Fonte: MHRA – Drug Safety Update, 2007


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