SARS-CoV-2: Remdesivir e Clorochina inibiscono efficacemente il nuovo coronavirus in vitro


Nel dicembre 2019, una nuova polmonite causata da un patogeno precedentemente sconosciuto è emersa a Wuhan, una città di 11 milioni di persone nella Cina centrale.
I casi iniziali erano collegati alle esposizioni in un mercato del pesce a Wuhan.
Al 27 gennaio 2020, le Autorità cinesi hanno riportato 2835 casi confermati nella Cina continentale, inclusi 81 decessi. Inoltre, sono stati identificati 19 casi confermati a Hong Kong, Macao e Taiwan e 39 casi importati sono stati identificati in Tailandia, Giappone, Corea del Sud, Stati Uniti, Vietnam, Singapore, Nepal, Francia, Australia e Canada.

Il patogeno è stato identificato come un nuovo coronavirus ( 2019-nCoV ), che è strettamente correlato alla sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus ( SARS-CoV ).
Il nuovo coronavirus, 2019-nCov, è stato denominato SARS-CoV-2 da ICTV Coronaviridae Study Group il 12 febbraio 2020.

Attualmente, non esiste un trattamento specifico contro il nuovo virus. Pertanto, è urgentemente necessario identificare agenti antivirali efficaci per combattere la malattia.
Un approccio efficace alla scoperta di farmaci consiste nel verificare se i farmaci antivirali esistenti siano efficaci nel trattamento delle infezioni virali correlate.

Il 2019-nCoV appartiene al Betacoronavirus che include anche SARS-CoV e MERS-CoV ( sindrome respiratoria da coronavirus del Medio Oriente ).

Diversi farmaci, come Ribavirina, Interferone, Lopinavir - Ritonavir, corticosteroidi, sono stati utilizzati in pazienti con SARS o MERS, sebbene l'efficacia di questi farmaci rimanga controversa.

Remdesivir è stato recentemente riconosciuto come un promettente farmaco antivirale contro una vasta gamma di infezioni da virus RNA ( incluso SARS / MERS-CoV5 ) in cellule coltivate, in modelli murini e in modelli di primati non-umani ( NHP ).
Il farmaco è attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento dell'infezione da virus Ebola.
Remdesivir è un analogo dell'adenosina, che si incorpora nelle catene di RNA virale nascente e provoca l'interruzione prematura.
Il saggio del tempo-di-aggiunta ha mostrato che Remdesivir funziona in fase post-virus, in accordo con il suo putativo meccanismo antivirale come analogo nucleotidico.
Nel modello NHP, la somministrazione endovenosa di 10 mg/kg di Remdesivir ha determinato livelli concomitanti persistenti della sua forma attiva nel sangue ( 10 μM ) e conferito una protezione del 100% contro l'infezione da virus Ebola.
I dati hanno mostrato che il valore EC90 di Remdesivir contro 2019-nCoV nelle cellule Vero E6 è stato di 1.76 μM, suggerendo che la sua concentrazione di attività è probabile che venga raggiunta nei modelli NHP.
I dati preliminari hanno mostrato che Remdesivir ha anche inibito efficacemente l'infezione da virus in una linea cellulare umana ( cellule Huh-7 del carcinoma epatico umano ) sensibile al 2019-nCoV.

La Clorochina, un farmaco antimalarico e autoimmune ampiamente utilizzato, è stata recentemente segnalata come potenziale farmaco antivirale ad ampio spettro.
È noto che la Clorochina blocca l'infezione da virus aumentando il pH nell'endosoma necessario per la fusione del virus con le cellule, nonché interferendo con la glicosilazione dei recettori cellulari di SARS-CoV.
Il saggio del tempo-di-aggiunta ha dimostrato che la Clorochina ha funzionato sia in fase di ingresso, sia in fase post-ingresso dell'infezione 2019-nCoV nelle cellule Vero E6.
Oltre alla sua attività antivirale, la Clorochina ha un'attività immunomodulante, che può potenziare sinergicamente il suo effetto antivirale in vivo.
La Clorochina è ampiamente distribuita in tutto il corpo, compresi i polmoni, dopo somministrazione orale.
Il valore EC90 della Clorochina rispetto al 2019-nCoV nelle cellule Vero E6 è stato di 6.90 μM, che può essere clinicamente raggiungibile come dimostrato nel plasma dei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto una somministrazione di 500 mg.
La Clorochina è un farmaco economico e sicuro che è stato impiegato per oltre 70 anni e, pertanto, è potenzialmente clinicamente applicabile contro il 2019-nCoV.

I risultati hanno rivelato che Remdesivir e la Clorochina sono altamente efficaci nel controllo dell'infezione 2019-nCoV in vitro.
Poiché questi composti sono stati utilizzati in pazienti umani con una storia di sicurezza e si sono dimostrati efficaci contro vari disturbi, dovrebbero essere valutati in pazienti umani affetti dal nuovo coronavirus. ( Xagena2020 )

Fonte: Wang R et al., Cell Research, 2020

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