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Agonista del recettore colinergico muscarinico e antagonista del recettore muscarinico periferico per la schizofrenia

L'agonista del recettore muscarinico Xanomelina ha proprietà antipsicotiche ed è privo di attività di blocco dei recettori della dopamina, ma causa eventi avversi colinergici.
Il Trospio è un antagonista del recettore muscarinico periferico che riduce gli effetti colinergici periferici della Xanomelina.
L'efficacia e la sicurezza della Xanomelina e del Trospio combinati ( KarXT ) nei pazienti con schizofrenia non sono note.

In uno studio di fase 2 in doppio cieco, sono stati assegnati in modo casuale i pazienti con schizofrenia a ricevere Xanomelina - Trospio due volte al giorno ( aumentato fino a un massimo di 125 mg di Xanomelina e 30 mg di Trospio per dose ) oppure placebo per 5 settimane.

L'endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 5 nel punteggio totale alla scala PANSS ( Positive and Negative Syndrome Scale; intervallo da 30 a 210, con punteggi più alti ad indicare sintomi più gravi di schizofrenia ).

Gli endpoint secondari erano il cambiamento nel sottopunteggio PANSS di sintomo positivo, il punteggio alla scala CGI-S ( Clinical Global Impression-Severity ) ( intervallo da 1 a 7, con punteggi più alti ad indicare una maggiore gravità della malattia ), la variazione nel sottopunteggio PANSS di sintomo negativo, la variazione nel sottopunteggio Marder PANSS di sintomo negativo e la percentuale di pazienti con una risposta in base a un punteggio CGI-S di 1 o 2.

Sono stati arruolati in totale 182 pazienti, di cui 90 assegnati a ricevere Xanomelina - Trospio e 92 a ricevere placebo.
Il punteggio totale PANSS al basale era 97.7 nel gruppo Xanomelina - Trospio e 96.6 nel gruppo placebo.

La variazione dal basale alla settimana 5 è stata di -17.4 punti con Xanomelina-Trospio e -5.9 punti con placebo ( differenza media dei minimi quadrati, -11.6 punti; P minore di 0.001 ).

I risultati per gli endpoint secondari erano significativamente migliori nel gruppo Xanomelina-Trospio rispetto al gruppo placebo, ad eccezione della percentuale di pazienti con una risposta alla scala CGI-S.

Gli eventi avversi più comuni nel gruppo Xanomelina-Trospio sono stati costipazione, nausea, secchezza delle fauci, dispepsia e vomito.
Le incidenze di sonnolenza, aumento di peso, irrequietezza e sintomi extrapiramidali sono state simili nei due gruppi.

In uno studio di 5 settimane, la combinazione di Xanomelina e Trospio ha prodotto una maggiore diminuzione del punteggio totale alla scala PANSS rispetto al placebo, ma è risultata associata a eventi avversi colinergici e anticolinergici.
Sono necessari studi più ampi e più lunghi per determinare l'efficacia e la sicurezza di Xanomelina - Trospio nei pazienti con schizofrenia. ( Xagena2021 )

Brannan SK et al, N Engl J Med 2021; 384: 717-726

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