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Effetto di Ezogabina sull'eccitabilità del motoneurone corticale e spinale nella sclerosi laterale amiotrofica

La sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ) è una malattia neurodegenerativa progressiva del sistema nervoso motore.
Studi clinici hanno dimostrato l'ipereccitabilità dei motoneuroni corticali e spinali utilizzando rispettivamente la stimolazione magnetica transcranica e gli studi di conduzione nervosa di tracciamento della soglia, sebbene le metriche di eccitabilità non siano state utilizzate come biomarcatori farmacodinamici in studi clinici multi-sito.

Si è determinato se l'Ezogabina ( Retigabina ) riduce l'eccitabilità dei motoneuroni corticali e spinali nella sclerosi laterale amiotrofica.
È stato condotto uno studio clinico randomizzato di fase 2 in doppio cieco, controllato con placebo, che ha cercato il consenso dei partecipanti idonei dal 2015 al 2017, che ha interessato 12 siti statunitensi all'interno del Northeast ALS Consortium.

I partecipanti sono stati randomizzati in numero uguale a una dose più alta o più bassa di Ezogabina o a un identico placebo abbinato, e hanno completato le visite di persona allo screening, al basale, alla settimana 6 e alla settimana 8 per la valutazione clinica e le misurazioni neurofisiologiche.

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 600 mg/die o 900 mg/die di Ezogabina o un placebo abbinato per 10 settimane.

L'esito primario era il cambiamento nell'inibizione intracorticale a breve intervallo [ latenza ] ( SICI; SICI−1 è stato utilizzato nell'analisi per riflettere una più forte inibizione da un aumento dell'ampiezza ) dalla media pretrattamento allo screening e dal basale alla media del trattamento a dose piena alle settimane 6 e 8.
Gli esiti secondari hanno incluso i livelli di eccitabilità dei motoneuroni corticali ( inclusa la soglia motoria a riposo ) misurati dalla stimolazione magnetica transcranica e dall'eccitabilità dei motoneuroni spinali ( inclusa la costante di tempo forza-durata ) misurati da studi di conduzione nervosa di tracciamento della soglia.

In totale 65 partecipanti sono stati randomizzati a placebo ( n=23 ), 600 mg/die di Ezogabina ( n=23 ) e 900 mg/die di Ezogabina ( n=19 ); 45 erano uomini ( 69.2% ) e l'età media era di 58.3 anni.

SICI−1 è aumentata del 53% ( rapporto medio, 1.53; P=0.009 ) nel gruppo Ezogabina 900 mg/die rispetto al gruppo placebo.
SICI−1 non è cambiata nel gruppo Ezogabina 600 mg/die rispetto al gruppo placebo ( rapporto medio, 1.15; P=0.31 ).

La soglia motoria a riposo è aumentata nel gruppo Ezogabina 600 mg/die rispetto al gruppo placebo ( rapporto medio, 4.61; P=0.04 ) ma non nel gruppo Ezogabina 900 mg/die rispetto al gruppo placebo ( rapporto medio, 1.95; P=0.40 ).

Ezogabina ha causato una diminuzione dose-dipendente dell'eccitabilità da diversi altri parametri, inclusa la costante di tempo forza-durata nel gruppo Ezogabina 900 mg/die rispetto al gruppo placebo ( rapporto medio, 0.73; P minore di 0.001 ).

Ezogabina ha ridotto l'eccitabilità dei motoneuroni corticali e spinali nei partecipanti con sclerosi laterale amiotrofica, suggerendo che tali metriche neurofisiologiche possano essere utilizzate come biomarcatori farmacodinamici in studi clinici multisito. ( Xagena2021 )

Wainger BJ et al, JAMA Neurol 2021; 78: 186-196

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