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Differenze di sesso negli esiti clinici e nei profili biologici nella malattia polmonare interstiziale associata alla sclerosi sistemica

Studi osservazionali hanno dimostrato che gli uomini con sclerosi sistemica hanno un rischio maggiore di malattia interstiziale polmonare ( ILD ) e di mortalità rispetto alle donne.
Tuttavia, studi precedenti non hanno controllato l'effetto del trattamento o valutato il meccanismo o i meccanismi biologici alla base di questa differenza di sesso.

È stata confrontata la progressione della malattia interstiziale polmonare e gli esiti di morbilità e mortalità a lungo termine nei partecipanti maschi e femmine di due studi randomizzati e controllati per malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica.

Per questa analisi post-hoc, sono stati analizzati i dati di tutti i partecipanti allo studio SLS ( Scleroderma Lung Study ) I e SLS II.

L'obiettivo principale era esplorare l'effetto del sesso sul corso della percentuale prevista di capacità vitale forzata ( FVC ) durante e dopo il trattamento attivo durante i periodi di studio di 24 mesi.

In SLS I, 158 partecipanti ( 111 donne, 47 uomini ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ciclofosfamide orale ( Ciclofosfamide; inferiore o uguale a 2 mg/kg al giorno ) o placebo; in SLS II, 142 partecipanti ( 105 donne, 37 uomini ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Micofenolato mofetile orale ( 1.500 mg due volte al giorno ) o Ciclofosfamide orale ( inferiore o uguale a 2 mg/kg al giorno ).

Il sesso ( maschio o femmina ) è stato auto-riferito in entrambi gli studi dai partecipanti. I cambiamenti nella fibrosi radiografica e il tempo alla morte e l'insufficienza respiratoria erano esiti secondari della presente analisi. I livelli basali di biomarcatori implicati nella patobiologia dell'ILD associata alla sclerosi sistemica sono stati misurati nel fluido di lavaggio broncoalveolare in SLS I.

Nel gruppo placebo SLS I, il tasso di declino della percentuale prevista di capacità vitale forzata da 3 mesi a 12 mesi è risultato maggiore negli uomini che nelle donne, ma la differenza non è stata significativa ( effetto stimato -0.29; P=0.14 ).

In SLS II, il tasso di declino della percentuale prevista di capacità vitale forzata da 3 mesi a 12 mesi è risultato significativamente peggiore negli uomini trattati con Ciclofosfamide ( effetto stimato -0.72; P=0.00060 ) o Micofenolato mofetile ( effetto stimato -0.34; P=0.0051 ) rispetto alle donne.

Una percentuale maggiore di uomini ha avuto un calo della percentuale prevista di capacità vitale forzata del 10% o superiore rispetto alle donne per i gruppi di trattamento attivo riuniti da SLS I e SLS II e il gruppo placebo di SLS I.
Gli uomini hanno mostrato esiti radiografici peggiori a 2 anni rispetto alle donne nello studio SLS II, anche dopo l'aggiustamento per la gravità della malattia al basale e l'assegnazione al braccio di trattamento.

La sopravvivenza a lungo termine è stata peggiore negli uomini in SLS I ( log-rank test P=0.080 ) e SLS II ( log-rank test P=0.030 ).
In SLS II, il sesso maschile è risultato indipendentemente associato a un aumento della mortalità ( hazard ratio, HR=2.42; P=0.018 ).

Nel liquido di lavaggio broncoalveolare, gli uomini avevano concentrazioni aumentate di mediatori pro-fibrotici ( metalloproteinasi-13 della matrice e inibitore tissutale della metallopeptidasi 1 ), mentre le donne avevano un aumento dei mediatori pro-infiammatori ( interleuchina IL-12, IL-7 e fattore stimolante le colonie di granulociti ).

In due studi randomizzati controllati, gli uomini con malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica hanno avuto un decorso meno favorevole della interstiziopatia polmonare sia con che senza trattamento attivo, nonché una peggiore sopravvivenza a lungo termine.
Le differenze di sesso nei mediatori pro-fibrotici o infiammatori della malattia potrebbero spiegare queste differenze e giustificare studi futuri. ( Xagena2022 )

Volkmann ER et al, Lancet Rheumatology 2022; 4: 668-678

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