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Studio RAY: Ibrutinib superiore a Temsirolimus nel linfoma mantellare recidivato o refrattario

Nello studio di fase III RAY, il trattamento con l’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton ( BKT ) Ibrutinib ( Imbruvica ) ha prodotto remissioni più durature rispetto a quelle ottenute con Temsirolimus ( Torisel ) nei pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario.
Inoltre, nel pazienti trattati con Ibrutinib è stata osservata una riduzione del 57% del rischio di progressione rispetto a Temsirolimus.

Temsirolimus è uno standard terapeutico riconosciuto per i pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivato / refrattario nell'Unione europea, ma non è indicato per il trattamento di questo tipo di linfoma negli Stati Uniti.

I 280 pazienti arruolati nello studio, la cui età mediana era di 68 anni, avevano mostrato una progressione della malattia dopo una mediana di due precedenti terapie, di cui almeno una contenente Rituximab.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti aveva una malattia in stadio IV a rischio intermedio o alto.

L'arruolamento è avvenuto nel periodo 2012-2013; i pazienti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 a trattamento con Ibrutinib 560 mg/die oppure Temsirolimus 175 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, riducendo la dose a 75 mg nei cicli successivi.
In entrambi i bracci, il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata da un Comitato indipendente di revisori; gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta globale ( ORR ), il tempo di peggioramento dei sintomi della malattia, il tempo intercorrente fino al trattamento successivo e la sicurezza.

Dopo 20 mesi di follow-up, la sopravvivenza PFS mediana è risultata di 14.6 mesi con Ibrutinib e 6.2 mesi con Temsirolimus ( hazard ratio, HR=0.43; IC al 95% 0.32-0.58; P inferiore a 0.0001 ), mentre la percentuale di sopravvivenza PFS a 2 anni è stata rispettivamente del 41% con Ibrutinib e 7% con Temsirolimus.
I risultati della sopravvivenza senza progressione sono stati coerenti nella maggior parte dei sottogruppi valutati.

Il tasso ORR valutato dal Comitato indipendente è risultato del 71.9% nel braccio Ibrutinib versus 40.4% nel braccio Temsirolimus ( P inferiore a 0.0001 ), con una percentuale di risposta completa rispettivamente del 18.7% versus 1.4%.

Al momento del cutoff dei dati, la sopravvivenza OS mediana non era stata raggiunta nel braccio Ibrutinib ed era di 21.3 mesi nel braccio Temsirolimus, con un trend positivo a favore di Ibrutinib e una riduzione del 24% del rischio di decesso in questo braccio ( HR=0.76 ).
Questa differenza avrebbe potuto essere maggiore se questi risultati non fossero stati confusi dal passaggio al braccio Ibrutinib del 23% dei pazienti inizialmente arruolati nel braccio Temsirolimus ( 32 pazienti ).

Dopo 20 mesi di follow-up, il 42% dei pazienti del gruppo Ibrutinib è deceduto contro il 45% del gruppo Temsirolimus.
La causa più comune di morte nel primo caso era la progressione della malattia, mentre nel secondo erano gli eventi avversi.
La qualità di vita è apparsa migliore con Ibrutinib; il 27% dei pazienti trattati con Ibrutinib ha mostrato un peggioramento dei sintomi contro il 52% di quelli trattati con Temsirolimus.

Tenendo conto dei crossover, il tasso di risposta globale alle linee successive di terapia somministrate dopo la progressione osservata durante il trattamento con il crossover è stata di circa il 20% in ciascun gruppo, con un maggior numero di risposte tra i pazienti trattati in precedenza con Ibrutinib rispetto a quelli trattati prima con Temsirolimus.
Inoltre, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata nel primo caso di 19.1 mesi contro 11.3 mesi nel secondo.

E' inoltre emerso una maggiore probabilità dei pazienti a rispondere a Ibrutinib rispetto a Temsirolimus indipendentemente dal numero di terapie precedenti già effettuate.
Tra coloro che erano già stati sottoposti a una terapia precedente, i pazienti responder sono stati pari a 71.9% nel gruppo Ibrutinib, di cui il 24.6% con una risposta completa, contro il 48% nel gruppo Temsirolimus, di cui il 2% con una risposta completa.
Nei pazienti che avevano già fatto tre terapie precedenti, il 75% dei pazienti ha risposto a Ibrutinib, di cui l'11.4% con risposte complete, contro il 33.3% che ha risposto a Temsirolimus, senza nessuna risposta completa.

I pazienti sono rimasti in trattamento per una mediana di 14.4 mesi nel gruppo Ibrutinib contro una mediana di 3 mesi nel gruppo Temsirolimus.
Complessivamente, i pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 12.9% nel braccio Ibrutinib e il 29.5% nel braccio Temsirolimus.

Nel gruppo trattato con Ibrutinib gli eventi avversi più comuni sono stati; diarrea, stanchezza e tosse; in quello trattato con Temsirolimus gli eventi avversi più frequenti osservati sono stati: trombocitopenia, anemia e diarrea.
L’incidenza di eventi avversi di grado 3 è stata del 67.6% nel braccio Ibrutinib contro l'87.1% nel braccio Temsirolimus, e i più frequenti sono stati trombocitopenia, anemia e neutropenia.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati la fibrillazione atriale, manifestatasi nel 4% dei soggetti trattati con Ibrutinib e nell'1% di quelli trattati con Temsirolimus, anche se i pazienti erano predisposti alla condizione e nessuno ha sospeso il trattamento a causa di questo effetto avverso.
Un altro evento avverso di grado 3 o superiore è stato il sanguinamento maggiore, segnalato nel 10% dei pazienti trattati con Ibrutinib e nel 6% di quelli trattati con Temsirolimus. ( Xagena2015 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ), 2015

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