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Ipercolesterolemia - Rosuvastatina, una nuova statina

Diversi studi clinici fino a 52 settimane hanno mostrato che la Rosuvastatina ( Crestor ), somministrata per os a dosaggi compresi tra 5mg e 40mg al giorno, migliora in modo rapido il profilo lipidico dei pazienti adulti affetti da dislipidemia.

Dopo 12 settimane di trattamento, la Rosuvastatina ha dimostrato di essere più efficace di Atorvastatina, Pravastatina e Simvastatina, a dosaggi equivalenti.

La somministrazione della Rosuvastatina 10mg/die per 12 settimane ha permesso ad una più elevata percentuale di pazienti di raggiungere gli obiettivi del National Cholesterol Education Program ( NCEP ) Adult Treatment Panel (ATP ) III per il colesterolo LDL, rispetto ad altre statine.

Studi clinici della durata di 1 anno hanno mostrato una buona tollerabilità della Rosuvastatina.
Gli eventi indesiderati più comuni, transitori e lievi, associati al farmaco, e tipici di tutte le statine, sono stati: mialgia, costipazione, astenia, dolore addominale e nausea.

Ai dosaggi raccomandati ( 10-40 mg/die ) l'incidenza di proteinuria o di ematuria microscopica è risultata bassa.
Tali effetti, per la maggior parte transitori, non sono associati a deterioramento acuto o progressivo della funzione renale.

Una percentuale molto bassa di pazienti ( 0.2%-0.4% ) ha riportato aumenti dei livelli plasmatici di creatinina fosfochinasi.

Per la sua efficacia, superiore ad altre statine, la Rosuvastatina rappresenta un trattamento di prima scelta nei pazienti a basso e ad alto rischio che richiedono una terapia ipolipidemizzante.

Proprietà farmacodinamiche

Rosuvastatina è un farmaco a lipofilicità relativamente bassa.

Studi hanno dimostrato che la Rosuvastatina, in vitro ed in vivo, inibisce l'enzima HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo in maniera significativamente maggiore rispetto ad altre statine.

Il farmaco viene assorbito dalle cellule epatiche, con una minima assunzione da parte delle cellule non epatiche.

Nei volontari sani 10mg/die di Rosuvastatina hanno ridotto i livelli plasmatici di colesterolo LDL del 44.2% , di colesterolo totale del 31.8%, di trigliceridi del 22.7%, e di apolipoproteina B ( APO B ) del 35.3%.

Studi in vitro ed in vivo hanno mostrato che la Rosuvastatina esercita anche effetti antinfiammatori, effetti vasculo-protettivi, effetti cardio e cerebroprotettivi.
Inoltre produce miglioramenti della funzione endoteliali e della funzione neurale.


Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche della Rosuvastatina sono correlate al dosaggio, con scarso o nessun accumulo dopo somministrazioni ripetute.

La biodisponibilità del farmaco è del 20% ed il cibo aumenta del 20% il suo assorbimento.

Allo steady state, il volume medio di distribuzione della Rosuvastatina è di circa 134L.
Il farmaco si lega in modo reversibile alle proteine plasmatiche ( 88%).

La Rosuvastatina presenta una ridotta metabolizzazione epatica ( 10% ).

L'escrezione della Rosuvastatina è per lo più a carico della bile e l'emivita di eliminazione plasmatica del farmaco, dopo una singola dose per os da 40mg, è di 18-24 ore.

Non sono stati riscontrati cambiamenti rilevanti nei parametri di farmacocinetica della Rosuvastatina relativamente all'età o al sesso dei pazienti, al tempo di somministrazione, o all'alterazione renale lieve-moderata.

E' stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di Rosuvastatina nei pazienti con grave disfunzione renale.

La co-somministrazione di Rosuvastatina e di Ketoconazolo, Eritromicina, Itraconazolo ( inibitori di CYP3A4 ), Fenofibrato, Fluconazolo ( metabolizzati da CYP2C9 ) o Digossina non ha influenzato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica della Rosuvastatina.

La co-somministrazione di Rosuvastatina e di Warfarin ha aumentato il valore INR ( International Normalized Ratio ).

La Ciclosporina, o il Gemfibrozil aumentano i livelli plasmatici di Rosuvastatina.

L'assunzione contemporanea di contraccettivi orali ( Etinilestradiolo e Norgestrel ) e di Rosuvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di Etinilestradiolo e di Norgestrel del 26% e del 34%, rispettivamente.


Efficacia terapeutica

Da studi clinici della durata di 6-12 settimane in pazienti ipercolesterolemici, è emerso che la Rosuvastatina ( 5mg e 10mg/die ) riduce in modo significativamente superiore i livelli plasmatici di colesterolo LDL e di colesterolo totale rispetto all'Atorvastatina ( 10mg/die ), alla Pravastatina ( 20mg/die ) e alla Simvastatina ( 20mg/die ), in accordo all'end point primario di analisi di intent-to-treat.

La Rosuvastatina ha aumentato in misura maggiore rispetto alle altre statine la concentrazione plasmatica di colesterolo HDL ed ha ridotto i livelli plasmatici di Apo B, di trigliceridi e di colesterolo non-HDL.

L'efficacia della Rosuvastatina non dipende dall'età e dal sesso del paziente, dallo stato postmenopausale e/o dalla presenza di diabete mellito di tipo 2 con o senza sindrome metabolica, ipertensione, aterosclerosi e/o obesità.

La Rosuvastatina ( 10mg/die ) ha permesso ad una percentuale maggiore di pazienti ( 80% ) di raggiungere gli obiettivi dell'NCEP ATP III per il colesterolo LDL rispetto alle altre statine ( Simvastatina 20mg/die o Pravastatina 20mg/die ), dopo 12 settimane di trattamento ( p < 0.05 ).

L'obiettivo del colesterolo LDL inferiore a 100mg/dl è stato raggiunto dal 63%, 22% e 5% dei pazienti trattati con Rosuvastatina, Simvastatina e Pravastatina, rispettivamente, mentre il livello di colesterolo LDL inferiore a 130mg/dl dall'89%, 74% e 40%, e di colesterolo LDL inferiore a 160mg/dl dal 99%, 90% e 88%, rispettivamente.

Il 60% dei pazienti trattati con Rosuvastatina 10 mg/die ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori a 100mg/dl contro il 19% del gruppo trattato con Atorvastatina ( 10mg/die ).

Questi dati sono stati confermati dallo studio STELLAR ( Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin ).

Lo studio MERCURY ( Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY ), a 16 settimane, ha mostrato che i pazienti che sono passati da un trattamento con altre statine a Rosuvastatina ( 10mg/die ) hanno ottenuto dei significativi miglioramenti nella riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo LDL, rispetto a coloro che hanno continuato la terapia con Atorvastatina ( 10mg/die ) ( riduzione del 46.2% versus 38.5% ), Simvastatina ( 20mg/die ) ( riduzione del 45.6% versus 37.4% ) o Pravastatina ( 40mg/die ) ( riduzione del 46.6% versus 32.4% ) ( p < 0.0001 ).

Miglioramenti nei parametri lipidici sono stati osservati tra i pazienti passati al trattamento con Rosuvastatina, e più precisamente: maggiore riduzione nel rapporto colesterolo LDL/HDL, colesterolo non-HDL/HDL, e ApoB/ApoA1 ( p < 0.0001 ).

Inoltre, più pazienti passati a Rosuvastatina 10mg/die hanno raggiunto il target dell'NCEP ATP III per il colesterolo LDL, rispetto a coloro che non hanno modificato terapia.

Nella popolazione di pazienti "difficult-to-treat", come i pazienti affetti da diabete di tipo 2 e dislipidemia, l'associazione tra Rosuvastatina e Fenofibrato favorisce la riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi rispetto alla monoterapia con la sola Rosuvastatina.

La combinazione di Rosuvastatina ( 40mg/die ) e di Niacina a rilascio prolungato ( 1g/die ) non ha prodotto benefici in termini di riduzione dei parametri lipidici, rispetto alla sola Rosuvastatina nei pazienti con iperlipidemia di Fredrickson di tipo IIb o IV, sebbene i livelli plasmatici medi di colesterolo HDL siano aumentati maggiormente con Rosuvastatina ( 10mg/die ) più Niacina a rilascio prolungato ( 2g/die ) che non con la sola Rosuvastatina ( 40mg/die ) ( 11% versus 24%; p < 0.001 ).

Tollerabilità

Negli studi clinici la Rosuvastatina è risultata ben tollerata.

Gli effetti indesiderati più comuni in corso di terapia con statine, ed anche di Rosuvastatina, sono: mialgia, costipazione, astenia, dolore addominale e nausea.

La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve intensità, e di natura transitoria.

E' stata riscontrata una bassa incidenza di proteinuria ( meno dell'1% con 10mg o 20mg/ die, e meno dell'1.5% con 40mg/die ) e di ematuria microscopica.
Tali effetti sono stati per lo più transitori e di lieve intensità, e non sono risultati associati a correlati a deterioramento della funzione renale.
Non sono state riscontrate alterazioni nei livelli plasmatici di creatinina con Rosuvastatina 10mg-40mg/die, fino a 96 settimane di trattamento, con rari casi di alterazioni del livello della creatinina fosfochinasi ( 0.2%-0.4% con 5mg- 40mg/die di Rosuvastatina ).

Altrettanto rari i casi di miopatia ( inferiori o uguali allo 0.1% ).

L'incidenza di effetti indesiderati è risultata simile alle altre statine.

La percentuale di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata più bassa tra i pazienti trattati con Rosuvastatina ( 10-40mg/die ) che con altre statine, come Atorvastatina 10-80mg/die, Simvastatina 10-80mg/die o Pravastatina 10-40mg/die : 2.9%, 3.2%, 2.5% e 2.5%, rispettivamente.

Tra i pazienti con dislipidemia mista la Rosuvastatina ( 40mg/die ) è risultata tollerata come la Niacina a rilascio prolungato in monoterapia ( 2g/die ), con una percentuale di effetti indesiderati inferiori a quelli della Niacina stessa ( 28.3% versus 59.7% ).

Dati limitati sono disponibili riguardo alla Rosuvastatina ( 5mg/die o 10mg/die ) in associazione al Fenofibrato ( 201mg/die ).


Dosaggio e somministrazione

Rosuvastatina è consigliata nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria e della dislipidemia mista ( Fredrickson di tipo IIa e IIb ), in aggiunta alla dieta.

I dosaggi consigliati sono compresi tra i 5mg/die ed i 40mg/die.
Il dosaggio massimo di 40mg/die può essere somministrato a quei pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare che non raggiungono gli obiettivi per il colesterolo LDL con dosi pari a 20mg/die.

Rosuvastatina è anche consigliata nel trattamento degli alti livelli plasmatici di trigliceridi ( Fredrickson di tipo IV ), in aggiunta alla dieta, e dell'ipercolesterolemia familiare in omozigosi, in aggiunta ad altri farmaci ipolipidemizzanti.

Il dosaggio di Rosuvastatina dovrebbe essere ridotto nei pazienti che assumono il dosaggio massimo di 40mg/die e che manifestato un'inspiegata proteinuria.

Rosuvastatina è sconsigliata nei pazienti con malattia epatica attiva, o con aumento persistente non giustificato delle transaminasi nel sangue, e nelle donne in gravidanza ed in fase di allattamento. ( Xagena )

Fonte : Scott L J et al, Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 117-138