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Tumore alla mammella - Tamoxifene: Dr Jekill e Mr Hyde ?

Studi clinici prospettici hanno dimostrato che il trattamento adiuvante con Tamoxifene riduce il rischio annuale di morte nelle donne con carcinoma mammario invasivo di circa il 15% nell’arco di 10-15 anni.

Tutte le pazienti con tumore alla mammella invasivo dovrebbero assumere il Tamoxifene ?

Il Tamoxifene trova giustificazione solo nelle donne i cui tumori esprimono il recettore per l’estrogeno ( ER ).

Tuttavia anche tra le donne con tumore alla mammella ER–positivi, solo il 40-50% trae beneficio dal trattamento con Tamoxifene.
Questo sta ad indicare che un’alta percentuale di tumori ER-positivi sono resistenti al Tamoxifene.

Il Tamoxifene non è scevro da effetti indesiderati ed occasionalmente è associato a grave tossicità.

Il fatto che il Tamoxifene non è efficace in tutti i tumori ER-positivi può trovare spiegazione nella biologia dei recettori per gli estrogeni e di altri recettori degli ormoni steroidei.

Il Tamoxifene non è un anti-estrogeno, ma un SERM ( selective estrogen receptor modulator ).

I SERM presentano attività sia agoniste che antagoniste, in base al tipo di recettore per l’estrogeno, alfa o beta.
Inoltre il legame con ER è influenzato dal co-attivatore e dal co-repressore.

E’ quindi possibile che il Tamoxifene possa agire come agonista in alcuni carcinomi mammari ormone-dipendenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che linee cellulari tumorali, la cui crescita è inizialmente inibita dal Tamoxifene e da altri SERM, sono stimolate a crescere dopo lunga esposizione a basse concentrazioni di Tamoxifene.

Qual è il meccanismo molecolare alla base della diversità d’azione del Tamoxifene ?

Lo studio di Shou et al ( J Natl Cancer Inst 2004; 96: 926-935 ) mostra che il Tamoxifene si comporta come un agonista a livello delle cellule tumorali mammarie , che esprimono alti livelli del co-attivatore AIB1 e di HER-2.

E’ dimostrato che i pazienti, i cui tumori ip eresprimono HER-2, trattati con Tamoxifene hanno una maggiore incidenza di recidive e di mortalità rispetto a coloro che non assumono questo farmaco.

Il Gefitinib ( Iressa ), un inibitore EGFR, che agisce inibendo HER-2, è in grado di ripristinare l’attività antitumorale del Tamoxifene.

Recenti studi hanno indicato che gli inibitori dell’aromatasi potrebbero essere più efficaci del Tamoxifene nei confronti dei tumori alla mammella ormone-dipendenti.

Questi farmaci comprendono: Anastrozolo ( Arimidex ), Letrozolo ( Femara ), Exemestane ( Aromasin ).

Gli inibitori dell’aromatasi, che impediscono la trasformazione dei precursori ad estradiolo, non presentano la tipica tossicità del Tamoxifene e di altri SERM ( trombosi, carcinoma dell’utero ), ma piuttosto quella della deplezione dell’estrogeno ( osteoporosi, fratture ossee ). ( Xagena2004 )


Hayes DF et al, J Natl Cancer Inst 2004; 96: 895 – 897


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