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Carcinoma della prostata - Combinazione di terapia di deprivazione androgenica più Docetaxel - Lineeguida AIOM 2024

L’utilizzo della chemioterapia con Docetaxel all’inizio degli anni 2000 nei pazienti affetti da malattia resistente alla castrazione ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza rispetto al trattamento con Mitoxantrone, fino ad allora considerato uno standard terapeutico.
Recentemente l’efficacia di Docetaxel è stata testata anche nella malattia hormone-naive in combinazione alla terapia di deprivazione androgenica ( ADT ), con risultati in parte contrastanti ma che sembrano indicare la possibilità di ottenere un beneficio significativo soprattutto nei pazienti con malattia più estesa e prognosi peggiore.

GETUG-AFU-15, pubblicato nel 2013, è uno studio randomizzato volto a verificare la superiorità di Docetaxel in associazione alla terapia ADT ( orchiectomia o analogo LHRH [ LHRH-A ] ± antiandrogeni non-steroidei ) nei confronti della sola terapia ADT, che è stato condotto su un campione di 385 pazienti affetti da neoplasia prostatica metastatica ormono-sensibile. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento androgeno-deprivativo ( LHRH-A o orchiectomia più o meno antiandrogeni non-steroidei ) ovvero la stessa terapia in combinazione con Docetaxel ( 75 mg/mq q21 ) fino a un massimo di 9 cicli. A un follow-up di 83,9 mesi, nel gruppo di pazienti con malattia ad alto volume la sopravvivenza mediana globale osservata è stata di 39,8 mesi con il trattamento combinato rispetto ai 35,1 mesi con la sola ormonoterapia ( HR 0,78; IC 95% 0,56-1,09 ). Gli effetti collaterali principali osservati nel braccio di combinazione sono stati la neutropenia febbrile nel 7,9% dei pazienti, la neuropatia G3-G4 nell’1,6% e la fatigue G3-G4 nel 6,9%. È stata anche pubblicata un’analisi post hoc con il metodo Q-TWiST ( Quality-adjusted Time Without Symptoms of disease and Toxicity of treatment ). I risultati hanno messo in evidenza un vantaggio dell’aggiunta di Docetaxel nei pazienti ad alto volume utilizzando un valore soglia di utilità pari a 0,35 nel periodo di progressione, mentre nessuna differenza è stata evidenziata tra i due bracci di trattamento indipendentemente dai valori soglia di utilità utilizzati.

ECOG 3805 ( denominato anche CHAARTED ), pubblicato nel 2015, è uno studio di fase III, randomizzato, volto a verificare la superiorità di Docetaxel in associazione alla terapia ADT nei confronti della sola terapia ADT su un campione di 790 pazienti affetti da neoplasia prostatica metastatica ormonosensibile. A un follow-up mediano di 53,7 mesi, nei pazienti ad alto volume ( definiti tali per la presenza di almeno 4 metastasi ossee di cui almeno una al di fuori dello scheletro assile oppure per la presenza di metastasi viscerali ) è stato osservato un beneficio assoluto in termini di sopravvivenza mediana globale pari a 16,8 mesi nel braccio di trattamento combinato rispetto alla sola terapia ADT ( OS mediana 51,2 vs 34,4 mesi; HR 0,63; IC 95% 0,50-0,79 ). Per contro, nei pazienti con malattia a basso volume ( ossia la malattia le cui caratteristiche non rientrano nella definizione ad alto volume ), a un follow-up mediano di 53,8 mesi non è stato osservato alcun vantaggio dall’aggiunta del Docetaxel ( OS mediana 63,5 mesi nel braccio di chemio-ormonoterapia vs non ancora stimabile nel braccio di sola terapia ormonale; HR 1,04; IC 95% 0,70-1,55 ). I punteggi relativi ai questionari di valutazione della qualità di vita ( QOL ) sono risultati inizialmente ( 3 mesi ) a sfavore di Docetaxel, per poi risultare più favorevoli rispetto al braccio di controllo a lungo termine ( 12 mesi ). Per quanto riguarda la tossicità del trattamento chemioterapico, gli effetti collaterali prevalentemente correlati sono stati la neutropenia febbrile, la neuropatia e la fatigue. In particolare il tasso di neutropenia febbrile è stato pari al 6%, quello di neuropatia G3-G4 è stato pari all’1% e la fatigue G3-G4 è stata osservata in una percentuale pari al 4%.

Sono stati anche pubblicati i risultati di un’analisi combinata degli studi CHAARTED e GETUG-AFU 15, la quale ha evidenziato una significativa eterogeneità nell’effetto della terapia combinata tra i sottogruppi ad alto volume e a basso volume ( p=0,017 ), con stime di hazard ratio di 0,68 ( IC 95% 0,56-0,82 ) nei pazienti ad alto volume e di 1,03 ( IC 95% 0,77-1,38 ) nei pazienti a basso volume.

STAMPEDE è uno studio multi-arm, multi-stage i cui criteri di inclusione e le finalità sono stati descritti precedentemente. I risultati di questo studio, relativamente ai bracci con Docetaxel, sono stati pubblicati nel 2016. A un follow-up mediano di 42 mesi, il vantaggio nella sopravvivenza globale osservato per Docetaxel nei pazienti M1 è stato di 15 mesi ( 60 vs 45 mesi: HR 0,76; IC 95% 0,62-0,92 ). Un’analisi post-hoc volta a valutare l’impatto del volume di malattia nei pazienti M1 ad un follow-up più lungo è stata possibile nel 76% dei pazienti metastatici ( 830/1086 ), ossia in quei pazienti dei quali erano disponibili i dati riguardanti le scintigrafie ossee. La durata mediana del follow-up è stata pari a 78,2 mesi ( IQR 62,9-96,3 ). Non è stata evidenziata interazione tra effetto del trattamento e volume di malattia ( interaction p=0,827 ), con hazard ratio 0,81 (IC 95% 0,64-1,02 ) nel sottogruppo con malattia ad alto volume e hazard ratio 0,76 (IC 95% 0,54-1,07 ) nel sottogruppo con malattia a basso volume. La percentuale di pazienti che ha riportato una tossicità di grado 3 o maggiore è risultata maggiore nei gruppi trattati con Docetaxel ( Docetaxel + terapia ADT [52%] rispetto alla sola terapia ADT [32%] ). Questa differenza è stata osservata in particolare nei primi 6 mesi di trattamento e, pertanto, può essere ragionevolmente associata soprattutto al trattamento chemioterapico. È stata osservata una morte per neutropenia febbrile, probabilmente associata al trattamento sperimentale.

Un’analisi combinata dei 3 studi precedentemente descritti ( 2262 pazienti ), pubblicata da Tucci et al. nel 2016, ha infine confermato il vantaggio globale ( pazienti ad alto volume più a basso volume ) dell’associazione con Docetaxel ( HR 0,73; IC 95% 0,60-0,90 ), con una non-significativa eterogeneità tra i 3 studi.

Docetaxel in associazione adlla terapia ADT è disponibile nei pazienti affetti da neoplasia prostatica metastatica ormonosensibile. Tuttavia questa strategia terapeutica, finora preferita nei pazienti con malattia ad alto volume, è stata superata dalla tripletta ADT + Docetaxel + ARSI. ( Xagena2024 )

Fonte: Lineeguida AIOM 2024 [ Istituto Superiore di Sanità ]

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