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Effetto della terapia genica a lungo termine sulla amaurosi congenita di Leber

Le mutazioni in RPE65 causano l’amaurosi congenita di Leber, una malattia degenerativa progressiva della retina che danneggia gravemente la vista nei bambini.
La terapia genica può comportare modesti miglioramenti nella visione notturna, ma la conoscenza della sua efficacia nell'uomo è limitata.

È stato eseguito uno studio di fase 1-2 in aperto che ha compreso 12 partecipanti per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica con un vettore basato su virus adeno-associato 2/2 ricombinante ( rAAV2/2 ) portatore di RPE65 DNA complementare, ed è stata misurata la funzione visiva nel corso di 3 anni.

A 4 partecipanti è stata somministrata una dose più bassa del vettore e a 8 è stata somministrata una dose più alta.

In uno studio parallelo nei cani è stata studiata la relazione tra dose di vettore, funzione visiva e risultati della elettroretinografia ( ERG ).

I miglioramenti nella sensibilità retinica sono stati evidenti, in varia misura, in 6 partecipanti per un massimo di 3 anni, con un picco a 6 fino a 12 mesi dopo il trattamento, e poi con un calo.
Nessun miglioramento associato alla funzione della retina è stato rilevato mediante ERG.

3 partecipanti hanno presentato infiammazione intraoculare e 2 deterioramento della acuità visiva clinicamente significativo.

La riduzione dello spessore della retina centrale è variato tra i partecipanti.

Nei cani, la terapia genica RPE65 con lo stesso vettore a dosi inferiori ha migliorato il comportamento guidato dalla visione, ma solo dosi più elevate hanno portato a miglioramenti nella funzione della retina rilevabili con l'uso di ERG.

In conclusione, la terapia genica con vettore rAAV2/2 RPE65 ha migliorato la sensibilità retinica, seppur modestamente e temporaneamente.
Il confronto con i risultati ottenuti nel modello canino indica che vi è una differenza di specie nella quantità di RPE65 richiesto per guidare il ciclo visivo e che la domanda di RPE65 nelle persone colpite non è stata soddisfatta nella misura necessaria per un durevole e robusto effetto. ( Xagena2015 )

Bainbridge JWB et al, N Engl J Med 2015;372:1887-1897

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