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Terapia androgenica bipolare negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione dopo progressione con Enzalutamide

Il cancro della prostata che progredisce dopo il trattamento con Enzalutamide ( Xtandi ) è scarsamente reattivo a una ulteriore terapia antiandrogenica e, paradossalmente, un rapido ciclo tra alte e basse concentrazioni di testosterone sierico ( blocco androgenico bipolare, BAT ) in questo contesto potrebbe indurre risposte tumorali.

È stata valutata la terapia BAT in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione progredito dopo Enzalutamide.

È stato effettuato uno studio monocentrico, in aperto, di fase 2, negli Stati Uniti. Sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumore prostatico resistente alla castrazione metastatico confermato istologicamente e radiograficamente, con non più di due  precedenti terapie ormonali di seconda linea e una concentrazione di testosterone dopo castrazione.

I pazienti erano asintomatici, con ECOG performance status di 0-2 e non presentavano lesioni ad alto rischio di riacutizzazione del tumore ( ad es., più di 5 siti di malattia viscerale o lesioni ossee con frattura imminente ).
Per la coorte riportata, è stato necessario che i pazienti avessero progressione con Enzalutamide con un aumento continuo dell'antigene prostatico specifico ( PSA ) dopo interruzione del trattamento con Enzalutamide.

I pazienti hanno ricevuto terapia BAT, che consisteva di 400 mg di Testosterone cipionato intramuscolare ogni 28 giorni fino a progressione, e hanno continuato la terapia con agonisti dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante ( LHRH ).
Dopo la progressione dopo terapia BAT, agli uomini è stato somministrato Enzalutamide per os 160 mg al giorno.

Gli endpoint co-primari erano rappresentati da una diminuzione del 50% nella concentrazione di PSA dal basale ( PSA50 ) per la terapia BAT per tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose e per il rechallenge con Enzalutamide.
Questi dati rappresentano l'analisi finale per la coorte post-Enzalutamide, mentre sono in corso altre due coorti ( post-Abiraterone e nuovo tumore prostatico resistente alla castrazione ).

Tra il 2014 e il 2016, sono stati arruolati 30 pazienti eleggibili e sono stati trattati con terapia BAT. 9 su 30 ( 30%; P minore di 0.0001 ) hanno raggiunto PSA50 con terapia BAT.
29 pazienti hanno completato terapia BAT e 21 hanno proseguito con il rechallenge con Enzalutamide, di cui 15 ( 52%; P minore di 0.0001 ) hanno raggiunto una risposta PSA50.

Durante teraoia BAT, l'unico evento avverso di grado 3-4 che si è verificato in più di un paziente è stata l'ipertensione ( 3 pazienti, 10% ).
Altri eventi avversi di grado 3 o maggiore che si sono verificati durante BAT in un paziente ( 3% ) sono stati embolia polmonare, infarto miocardico, ostruzione urinaria, calcoli biliari e sepsi.
Durante il rechallenge con Enzalutamide, non si sono verificate tossicità di grado 3-4 in più di un paziente.
Nessun decesso correlato al trattamento è stato riportato durante terapia BAT o il rechallenge con Enzalutamide.

La terapia BAT è una terapia sicura che ha prodotto risposte in uomini asintomatici con carcinoma alla prostata metastatico resistente alla castrazione e anche risensibilizzazione a Enzaleutamide nella maggior parte dei pazienti sottoposti a terapia di rechallenge.

Sono necessari ulteriori studi con BAT per definire il potenziale ruolo clinico di BAT nella gestione del tumore prostatico resistente alla castrazione metastatico e la strategia ottimale per il sequenziamento tra le terapie androgene e anti-androgene nel cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico per massimizzare il beneficio terapeutico dei pazienti. ( Xagena2018 )

Teply BA et al, Lancet Oncol 2018; 19: 76-86

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