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Terapia genica intracerebrale nei bambini con sindrome da mucopolisaccaridosi di tipo IIIB

La sindrome da mucopolisaccaridosi di tipo IIIB ( nota anche come sindrome di Sanfilippo di tipo B ) è una malattia da deposito lisosomiale con conseguente progressivo deterioramento dell'acquisizione cognitiva dopo i 2-4 anni di età.
Nessun trattamento è disponibile per le manifestazioni neurologiche della malattia.

E' stata valutata la sicurezza e l'efficacia di una nuova terapia genica intracerebrale.

Le Autorità regolatorie locali in Francia hanno permesso l'inclusione di un massimo di 4 bambini in questo studio di fase 1/2.

Il trattamento consisteva in 16 depositi intraparenchimali ( quattro nel cervelletto ) di un vettore virale sierotipo 2/5 ricombinante adenoassociato ( rAAV2/5 ) codificante alfa-N-acetilglucosaminidasi umana ( NAGLU ) più terapia immunosoppressiva.

Sono state valutate tolleranza, progressione neurocognitiva, crescita cerebrale, attività enzimatica di NAGLU nel liquido cerebrospinale e risposta immunitaria anti-NAGLU specifica per 30 mesi dopo l'intervento.

Su 7 bambini ammissibili, i 4 più giovani, da Francia ( n=2 ), Italia ( n=1 ) e Grecia ( n=1 ), di età compresa tra 20, 26, 30 e 53 mesi, sono stati inclusi nel periodo 2012-2014.

Sono stati registrati 125 eventi avversi, di cui 117 emergenti dal trattamento e di cui 6 classificati come gravi, ma non sono state osservate gravi reazioni avverse al farmaco inattese.

I genomi vettoriali sono stati rilevati nel sangue per 2 giorni dopo l'intervento.

Rispetto alla storia naturale delle sindromi da mucopolisaccaridosi di tipo III, la progressione neurocognitiva è migliorata in tutti i pazienti, con il paziente più giovane che ha avuto una funzionalità simile a quella dei bambini sani.

La diminuzione del quoziente di sviluppo è stata di -11.0 punti nel paziente 1, -23.0 nel paziente 2, -29.0 nel paziente 3 e -17.0 nel paziente 4, rispetto a -37.7 nella storia naturale della malattia.

L'attività di NAGLU è stata rilevata nel liquido cerebrospinale lombare, ed è stata del 15-20% rispetto a quella dei bambini sani.

I linfociti T circolanti proliferanti e che hanno prodotto il fattore di necrosi tumorale alfa ( TNF-alfa ) all'esposizione ex vivo agli antigeni NAGLU erano rilevabili rispettivamente a 1-12 mesi e a 3-12 mesi, ma non a 30 mesi in 3 su 4 pazienti.

rAVV2/5 intracerebrale è risultato ben tollerato e ha indotto la produzione sostenuta di enzimi nel cervello.
La risposta immunitaria iniziale specifica anti-NAGLU che successivamente è diminuita ha suggerito una tolleranza immunologica acquisita.

I migliori risultati ottenuti nel più giovane paziente implicano una potenziale finestra di opportunità.
È necessario un follow-up più lungo per valutare ulteriormente i risultati di sicurezza e persistenza relativi a un migliore sviluppo cognitivo. ( Xagena2017 )

Tardieu M et al, Lancet Neurology 2017; 16: 712-720

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