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Terapia genica per la adrenoleucodistrofia cerebrale

Sono stati presentati nel corso del Meeting della European Society for Blood and Marrow Transplantation, i dati aggiornati del Programma di sviluppo clinico della terapia genica sperimentale Elivaldogene autotemcel ( Eli-cel ) per pazienti con adrenoleucodistrofia cerebrale ( CALD ), compresi i risultati a lungo termine dello studio di fase 2/3 Starbeam e i dati dello studio di fase 3.

La CALD è una malattia neurodegenerativa letale che colpisce principalmente i maschi giovani. Attualmente l’unico trattamento esistente è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, associato a rischi significativi, tra cui la mortalità correlata al trapianto, il rigetto o l’insuccesso del trapianto e la malattia del trapianto contro l’ospite.

L’87% dei pazienti arruolati nello studio di Starbeam sono vivi e liberi da disabilità funzionali maggiori dopo un follow-up di 24 mesi o più.
Non vi sono state segnalazioni di insuccesso o rigetto del trapianto o di GvHD ( malattia del trapianto contro l'ospite ).

L’adrenoleucodistrofia ( ALD ) è un raro disturbo metabolico legato al cromosoma X. Si stima che la malattia colpisca in tutto il mondo un neonato maschio su 21.000.
L’ALD è dovuta ad alcune mutazioni del gene ABCD1 che influenzano la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia causando un accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga soprattutto nella corteccia surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale.

Il 40% circa dei maschi affetti da adrenoleucodistrofia sviluppano l' adrenoleucodistrofia cerebrale, la forma più grave di ALD.

La CALD è una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, deputate al pensiero e al controllo dei muscoli.
In genere, i sintomi di CALD si manifestano nella prima infanzia e progrediscono rapidamente. Ove non trattati, causano nella maggior parte dei pazienti una grave perdita delle funzioni neurologiche, e in ultimo il decesso.
La CALD è associata a sei disabilità funzionali maggiori che compromettono gravemente la capacità del paziente di vivere in modo indipendente: perdita della capacità di comunicare, cecità corticale, necessità di nutrizione parenterale, incontinenza totale, dipendenza dalla sedia a rotelle e perdita completa dei movimenti volontari.
Quasi la metà dei maschi affetti da CALD in assenza di terapia sono destinati a morire entro 5 anni dall’esordio dei sintomi.

I pazienti affetti da CALD subiscono una rapida diminuzione della funzione neurologica dopo l’esordio iniziale dei sintomi clinici. Per questa ragione la diagnosi e il trattamento precoci sono essenziali per arrestare la progressione della malattia e conservare le funzioni neurologiche.
Nello studio di fase 2/3 Starbeam, 31 pazienti su 32 hanno conseguito un indice delle funzioni neurologiche stabile, ad indicare che la progressione della malattia era stabilizzazata con minima perdita delle funzioni neurologiche dopo l’infusione di Eli-cel.

Eli-cel è una terapia genica sperimentale una tantum studiata per affrontare la causa genetica che sottende la CALD, attraverso l’aggiunta di copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente, trasdotte ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D.
L’aggiunta di un gene funzionale permette ai pazienti di produrre ALDP, che si pensa sia in grado di interrompere l’accumulo tossico di VLCFA nel cervello.
Non occorrono cellule staminali ematopoietiche da donatore, come invece accade nel caso del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. ( Xagena2020 )

Fonte: bluebird bio, 2020

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