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Terapia sostitutiva genica a dose singola per atrofia muscolare spinale

L'atrofia muscolare spinale di tipo 1 ( SMA1 ) è una patologia progressiva monogenica dei motoneuroni con esordio durante l'infanzia che si traduce nel mancato raggiungimento delle tappe motorie e nel decesso o nella necessità di ventilazione meccanica a 2 anni di età.
È stata studiata la sostituzione funzionale del gene mutato codificante per il fattore di sopravvivenza del motoneurone 1 ( SMN1 ) in questa malattia.

15 pazienti con SMA1 hanno ricevuto una singola dose per via endovenosa di virus adeno-associato sierotipo 9 contenente DNA complementare di SMN codificante la proteina SMN mancante.
3 pazienti hanno ricevuto una dose bassa ( 6.7 x 1.013 vg per kg di peso corporeo ) e 12 hanno ricevuto una dose elevata ( 2.0 x 1.014 vg per kg ).

L'esito primario era la sicurezza. L'esito secondario era il tempo alla morte o la necessità di assistenza ventilatoria permanente.

Nelle analisi esplorative, sono stati confrontati i punteggi sulla scala di funzione motoria CHOP INTEND ( Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, da 0 a 64, con punteggi più alti che indicano una migliore funzione ) nelle due coorti e le tappe fondamentali motorie nella coorte ad alta dose con i punteggi di studi sulla storia naturale della malattia ( coorti storiche ).

A partire dal cutoff dei dati nel 2017, tutti e 15 i pazienti erano vivi e senza eventi a 20 mesi di età, rispetto a un tasso di sopravvivenza dell'8% in una coorte storica.

Nella coorte ad alte dosi, un rapido aumento rispetto al basale nel punteggio sulla scala CHOP INTEND ha seguito la somministrazione del gene, con un aumento di 9.8 punti a 1 mese e 15.4 punti a 3 mesi, rispetto a un calo di questo punteggio in un coorte storica.

Dei 12 pazienti che avevano ricevuto la dose elevata, 11 sedevano non-assistiti, 9 rotolavano, 11 si nutrivano oralmente e potevano parlare, e 2 camminavano indipendentemente.

Elevati livelli sierici di aminotransferasi si sono verificati in 4 pazienti e sono stati attenuati dal Prednisolone.

In conclusione, nei pazienti con SMA1, una singola infusione endovenosa di vettore virale adeno-associato contenente DNA codificante per SMN ha comportato una sopravvivenza più lunga, un raggiungimento superiore delle tappe motorie fondamentali e una migliore funzione motoria rispetto alle coorti storiche.
Sono necessari ulteriori studi per confermare la sicurezza e l'efficacia di questa terapia genica. ( Xagena2017 )

Mendell JR et al, N Engl J Med 2017; 377: 1713-1722

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