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Up-regolazione del calcio per la somministrazione percutanea della terapia genica nei pazienti con malattia cardiaca

L'attività SERCA2a ( Ca2+ -ATPasi del reticolo sarcoplasmatico / endoplasmatico ) è carente nel cuore scompensato.
La correzione di questa anomalia mediante trasferimento genico potrebbe migliorare la funzione cardiaca.
Sono stati studiati i benefici clinici e la sicurezza della terapia genica mediante infusione di virus adeno-associato 1 ( AAV1 ) / SERCA2a nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta.

È stato effettuato uno studio multinazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato di fase 2b, CUPID 2, presso 67 Centri clinici e ospedali negli Stati Uniti, Europa e Israele.

I pazienti ad alto rischio con sintomi di classe NYHA II-IV di insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra di 0.35 o inferiore per causa ischemica o non-ischemica sono stati randomizzati a ricevere una singola infusione intracoronarica di 1 x 1013 particelle DNasi-resistenti di AAV1 / SERCA2a, oppure placebo.

La randomizzazione è stata stratificata per Paese e per risultato al test di distanza percorsa a piedi in 6 minuti.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo agli eventi ricorrenti, definiti come ricovero in ospedale a causa di insufficienza cardiaca o trattamento ambulatoriale per peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Tra il 2012 e il 2014, sono stati assegnati in modo casuale 250 pazienti a ricevere AAV1 / SERCA2a ( n=123 ) oppure placebo ( n=127 ); 243 pazienti ( 97% ) hanno compreso la popolazione intention-to-treat modificata.

I pazienti sono stati seguiti per almeno 12 mesi; il follow-up mediano è stato di 17.5 mesi.

AAV1 / SERCA2a non ha migliorato il tempo agli eventi ricorrenti rispetto al placebo ( 104 vs 128 eventi; hazard ratio, HR=0.93, P=0.81 ).

Non sono stati notati segnali di sicurezza.

20 pazienti ( 16% ) sono deceduti nel gruppo placebo e 25 pazienti ( 21% ) sono deceduti nel gruppo / SERCA2a AAV1; 18 e 22 morti, rispettivamente, sono state giudicate dovute a cause cardiovascolari.

CUPID 2 è finora il più grande studio di trasferimento genico fatto in pazienti con insufficienza cardiaca.
Nonostante i risultati promettenti ottenuti da studi precedenti, AAV1 / SERCA2a alla dose testata non ha migliorato il decorso clinico dei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta.
Anche se non è stata trovata evidenza di un miglioramento dei risultati alla dose di AAV1 / SERCA2a studiata, i risultati dovrebbero stimolare ulteriormente la ricerca sull'uso della terapia genica per il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca. ( Xagena2016 )

Greenberg B et al, Lancet 2016; 387: 1178-1186

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