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BPCO: chiesto il ritiro dal mercato di Tiotropio Respimat, un farmaco ritenuto associato ad aumento di mortalità

Dieci anni fa, sono state sollevate serie preoccupazioni circa un legame tra anticolinergici per via inalatoria e un aumentato rischio di gravi eventi cardiovascolari e di mortalità nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).

Un gruppo di ricercatori, tra cui Sonal Singh della Johns Hopkins University e Curt Furberg della Wake Forest School of Medicine, ritengono che l’evidenza circa un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause con Tiotropio Respimat con inalatore nebulizzante ( Spiriva Respimat Soft Mist Inhaler ) sia ormai così forte che questa formulazione dovrebbe essere ritirata dal mercato.

Nel 2002, uno studio randomizzato e controllato con placebo mostrò che l’uso regolare di Ipratropio con inalatore predosato aumentava il rischio di morte per le malattie cardiovascolari ( rischio relativo, RR=2.57 ).

Nel 2008, una revisione sistematica e una meta-analisi di 17 studi randomizzati e controllati con Ipratropio e Tiotropio, riportò un aumento del rischio dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus ( RR=1.60 ).
Era stato anche riportato un aumentato rischio di infarto miocardico ( RR=1.52 ) e di mortalità cardiovascolare ( RR=1.92 ), ma non di ictus ( RR=1.46 ).
Il rischio relativo per l'endpoint primario composito era stato pari a 1.70 per Ipratropio e 1.49 per Tiotropio.

Successivamente, nel 2008, la pubblicazione di UPLIFT ( Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium ), uno studio randomizzato e controllato con placebo su 5.993 pazienti, cercò di rassicurare sull’impiego di Spiriva Respimat.
Lo studio, sponsorizzato dalla società produttrice, non aveva evidenziato un aumento del rischio di mortalità ( hazard ratio, HR=0.89 ) o infarto del miocardio ( RR=0.73 ), rispetto a Tiotropio ( Spiriva HandiHaler ). Tuttavia, i pazienti con malattie concomitanti erano stati esclusi, così come quelli con insufficienza renale da moderata a grave ( condizione che raddoppia le concentrazioni plasmatiche di Tiotropio ), storia recente di infarto del miocardio, aritmie cardiache instabili o minaccianti la vita, o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca.
Queste esclusioni hanno limitato la generalizzabilità dei risultati di sicurezza e dei risultati complessivi per i pazienti con BPCO non-selezionati; molti di questi pazienti presentano malattia cardiovascolare o renale.
La riduzione delle esacerbazioni di BPCO e il modesto miglioramento della funzione polmonare e della qualità di vita hanno contribuito al favorevole profilo rischio-beneficio del Tiotropio osservato in questo studio.

Nel 2011, una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con placebo riguardante il Tiotropio Respimat con dispositivo inalatore nebulizzante ha mostrato, in modo significativo, un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause ( RR=1.52 ) e di mortalità cardiovascolare ( RR=2.05 ) .
I risultati erano a sostegno di un possibile effetto dose-risposta per la mortalità per qualsiasi causa, con rischio relativo di 1.46 e 2.15 con le preparazioni, rispettivamente, da 5 e 10 mcg.
Non è stato possibile determinare se il rischio di mortalità fosse associato alla durata del trattamento, a causa dei limiti degli studi presi in esame.
Nello studio di maggiori dimensioni riguardante Tiotropio Respimat, il rischio di mortalità per malattie cardiache è risultato, in particolare, aumentato nei pazienti con nota malattia cardiaca o disturbi del ritmo ( rispettivamente, RR=4.03 e RR=8.61 ).

Nel 2012, una revisione Cochrane riguardante il Tiotropio, versus placebo, per la BPCO ha confermato il significativo aumento della mortalità per il Tiotropio Respimat ( Peto odds ratio, POR=1.47 ).
L’analisi di sottogruppo ha trovato una differenza significativa tra gli studi che hanno utilizzato il dispositivo HandiHaler e l’inalatore Respimat ( test per differenze di sottogruppo P=0.01 ). Questo rischio differenziale può essere il risultato di una maggiore esposizione sistemica con il dispositivo Respimat rispetto a quello Handihaler.

In linea con la revisione Cochrane, una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con farmaci utilizzati nella BPCO, ha confermato che il Tiotropio Respimat è associato a un aumento del rischio di mortalità, rispetto al placebo ( OR=1.51 ) e agli altri farmaci per via inalatoria, compresi il Tiotropio Handihaler ( OR=1.65 ), i beta-agonisti a lunga durata d'azione ( OR=1.63 ), e a una combinazione di corticosteroidi e beta-agonisti ( OR=1.90 ).
Il rischio era maggiore per la mortalità per causa cardiovascolare nei pazienti con grave forma di BPCO, econ l’impiego di una più elevata dose giornaliera.
La generalizzabilità di questi risultati è supportata da una recente analisi da un database olandese di medicina generale, che ha dimostrato che l'uso di Tiotropio Respimat nella pratica clinica aumenta il rischio di morte ( HR=1.52 ); l’associazione si è mantenuta anche dopo aggiustamento ( HR=1.33 ).

Sono necessari ulteriori studi di sicurezza controllati verso placebo con gli anticolinergici inalatori in pazienti con comorbidità. Tuttavia, le informazioni disponibili sono a favore di un ritiro dal mercato del Tiotropio Respimat.
Non esiste alcuna giustificazione per esporre i pazienti a un farmaco con 1 eccesso di mortalità per ogni 121 pazienti trattati con la dose di 5 mcg per 12 mesi, quando una preparazione con un'efficacia simile e meno dannosa è disponibile.
I benefici proposti per il dispositivo Respimat ( semplicità nell’utilizzo, e dose erogata non-dipendente dallo sforzo respiratorio ) appaiono clinicamente non-rilevanti; i dispositivi Respimat e HandiHaler hanno un’efficacia simile.

Anche se il Tiotropio Respimat non è approvato per l'uso negli Stati Uniti; rimane disponibile nel Regno Unito e in almeno 54 altri Paesi. Le avvertenze non sono sufficienti a proteggere i pazienti; pertanto il ritiro del prodotto permetterebbe di allineare tutte le autorità di regolamentazione con l'attuale posizione della Agenzia regolatoria statunitense FDA ( Food and Drug Administration ). ( Xagena2013 )

Fonte: British Medical Journal, 2013


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