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Lorlatinib o Crizotinib di prima linea nel tumore polmonare avanzato ALK-positivo

Lorlatinib ( Lorviqua ), un inibitore di terza generazione della chinasi del linfoma anaplastico ( ALK ), ha attività antitumorale nei pazienti trattati in precedenza con tumore polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo ( NSCLC ).
L'efficacia di Lorlatinib rispetto a quella di Crizotinib ( Xalkori ) come trattamento di prima linea per tumore NSCLC avanzato positivo ad ALK non è ben definita.

È stato condotto uno studio di fase 3 globale, randomizzato, confrontando Lorlatinib con Crizotinib in 296 pazienti con tumore NSCLC avanzato ALK-positivo che non avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata da una revisione centrale indipendente in cieco.
Gli endpoint secondari includevano la risposta oggettiva valutata in modo indipendente e la risposta intracranica.

È stata pianificata un'analisi ad interim dell'efficacia dopo che si erano verificati circa 133 su 177 ( 75% ) eventi attesi di progressione della malattia o morte.

La percentuale di pazienti che erano vivi senza progressione della malattia a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo Lorlatinib e del 39% nel gruppo Crizotinib ( hazard ratio per la progressione della malattia o la morte, HR=0.28; P minore di 0.001 ).

Una risposta obiettiva si è verificata nel 76% dei pazienti nel gruppo Lorlatinib e nel 58% di quelli nel gruppo Crizotinib; tra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili, l'82% e il 23%, rispettivamente, hanno avuto una risposta intracranica e il 71% dei pazienti che hanno ricevuto Lorlatinib ha avuto una risposta intracranica completa.

Gli eventi avversi più comuni con Lorlatinib sono stati iperlipidemia, edema, aumento di peso, neuropatia periferica ed effetti cognitivi.
Lorlatinib è stato associato a più eventi avversi di grado 3 o 4 ( principalmente livelli di lipidi alterati ) rispetto a Crizotinib ( 72% dei pazienti rispetto a 56% ).
L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata rispettivamente nel 7% e nel 9% dei pazienti.

In un'analisi ad interim dei risultati tra pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato positivo ad ALK, non-trattato in precedenza, coloro che hanno ricevuto Lorlatinib hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga e una frequenza più alta di risposta intracranica rispetto a quelli che hanno ricevuto Crizotinib.

L'incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 è stata più alta con Lorlatinib rispetto a Crizotinib a causa del frequente verificarsi di alterazioni dei livelli lipidici. ( Xagena2020 )

Shaw AT et al, N Engl J Med 2020; 383: 2018-2029

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