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Linfociti infiltranti il ​​tumore e prognosi in diversi sottotipi di cancro mammario

I linfociti infiltranti il tumore ( TIL ) sono predittivi della risposta alla chemioterapia neoadiuvante nel cancro al seno triplo negativo ( TNBC ) e nel cancro al seno HER2-positivo, ma il loro ruolo nel carcinoma mammario luminale e l'effetto dei TIL sulla prognosi in tutti i sottotipi è meno chiaro. 

Sono state valutate la rilevanza dei linfociti infiltranti il tumore per la risposta alla chemioterapia e la prognosi nei pazienti con TNBC, tumore mammario HER2-positivo e tumore mammario luminale HER2-negativo.

Le pazienti con cancro mammario primario trattate con chemioterapia di combinazione neoadiuvante sono state incluse in 6 studi randomizzati condotti dal German Breast Cancer Group. Le biopsie preterapeutiche da 3.771 pazienti incluse in questi studi sono state valutate per il numero di TIL stromali con metodi standardizzati secondo le linee guida dell’International TIL working group.

I TIL sono stati analizzati sia come parametro continuo sia in tre gruppi predefiniti con livello di TIL basso ( 0-10% di cellule immunitarie nel tessuto stromale all'interno del tumore ), intermedio ( 11-59% ) e alto ( 60% o superiore ).
È stata valutata l'associazione tra concentrazione di TIL e la risposta patologica completa in tutte le pazienti e tra la quantità di TIL e la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale in 2.560 pazienti da 5 delle 6 coorti da studi clinici.

Nel sottotipo di cancro mammario luminale HER2-negativo, è stata ottenuta una risposta patologica completa ( pCR ) in 45 su 759 pazienti ( 6% ) con valore di TIL basso, in 48 su 435 ( 11% ) con valore di TIL intermedio e in 49 su 172 ( 28% ) con valore di TIL alto.

Nel sottotipo HER2-positivo, pCR è stata osservata in 194 pazienti su 605 ( 32% ) con valore di TIL basso, in 198 su 512 ( 39% ) con valore di TIL intermedio e in 127 su 262 ( 48% ) con valore di TIL alto.

Infine, nel sottotipo triplo negativo, pCR è stata ottenuta in 80 pazienti su 260 ( 31% ) con valore di TIL basso, in 117 su 373 ( 31% ) con valore di TIL intermedio e in 136 su 273 ( 50% ) con valore di TIL elevato ( P minore di 0.0001 per ogni sottotipo, test chi-quadrato per la tendenza ).

Nell'analisi univariabile, un aumento del 10% dei TIL è stato associato a una sopravvivenza libera da malattia più lunga nel TNBC (hazard ratio HR 0.93; P=0.011) e nel cancro al seno HER2-positivo (0.94; P=0.017), ma non nei tumori luminali HER2-negativi (1.02; P=0.46).

L'aumento dei TIL è stato anche associato a una sopravvivenza globale più lunga nel TNBC (0.92; P=0.032), ma non ha avuto alcuna associazione nel cancro mammario HER2-positivo (0.94; P=0.11) ed è stato associato a una sopravvivenza globale più breve nei tumori luminali HER2-negativi (1.10; P=0.011).

Una maggiore concentrazione di TIL ha predetto la risposta alla chemioterapia neoadiuvante in tutti i sottotipi molecolari valutati ed è stata anche associata ad un beneficio di sopravvivenza nel tumore al seno HER2-positivo e nel carcinoma alla mammella triplo negativo.

Per contro, l'aumento dei TIL era un fattore prognostico sfavorevole per la sopravvivenza nel carcinoma mammario luminale HER2-negativo, il che suggerisce una diversa biologia dell'infiltrato immunologico in questo sottotipo.

I dati supportano l'ipotesi che il tumore al seno sia immunogenico e possa essere bersaglio di terapie immunomodulanti.
Alla luce dei risultati sul cancro mammario luminale, sono necessarie ulteriori ricerche sull'interazione del sistema immunitario con diversi tipi di terapia endocrina. ( Xagena2018 )

Denkert C et al, Lancet Oncol 2018; 19: 40-50

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