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Adagrasib con o senza Cetuximab nel tumore colorettale con mutazione KRAS G12C

Adagrasib ( Krazati ), un inibitore orale a piccole molecole della proteina mutante KRAS G12C, ha mostrato attività clinica nei pazienti pretrattati con diversi tipi di tumore, incluso il cancro del colon-retto.
Studi preclinici hanno indicato che la combinazione di un inibitore KRAS G12C con un anticorpo del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) potrebbe essere una strategia clinica efficace.

In uno studio clinico di fase 1-2, in aperto, non-randomizzato, sono stati assegnati pazienti fortemente pretrattati con tumore colorettale metastatico con KRAS G12C mutato a ricevere Adagrasib in monoterapia 600 mg per via orale due volte al giorno oppure Adagrasib alla stessa dose in combinazione con Cetuximab ( Erbitux ) per via endovenosa una volta a settimana ( con una dose di carico iniziale di 400 mg per metro quadrato di superficie corporea, seguita da una dose di 250 mg per metro quadrato ) o ogni 2 settimane ( con una dose di 500 mg per metro quadrato ).

Gli endpoint primari erano la risposta obiettiva ( risposta completa o parziale ) e la sicurezza.

A giugno 2022, in totale 44 pazienti avevano ricevuto Adagrasib e 32 avevano ricevuto una terapia di combinazione con Adagrasib e Cetuximab, con un follow-up mediano rispettivamente di 20.1 mesi e 17.5 mesi.

Nel gruppo in monoterapia ( 43 pazienti valutabili ), è stata riportata una risposta nel 19% dei pazienti. La durata mediana della risposta è stata di 4.3 mesi e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.6 mesi.

Nel gruppo di terapia di combinazione ( 28 pazienti valutabili ), la risposta è stata del 46%. La durata mediana della risposta è stata di 7.6 mesi e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6.9 mesi.

La percentuale di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 è stata del 34% nel gruppo in monoterapia e del 16% nel gruppo in terapia di combinazione.
Non sono stati osservati eventi avversi di grado 5.

Adagrasib ha mostrato attività antitumorale nei pazienti fortemente pretrattati con tumore colorettale metastatico con KRAS G12C mutato, sia come monoterapia orale che in combinazione con Cetuximab.
La durata mediana della risposta è stata superiore a 6 mesi nel gruppo di terapia di combinazione.
Gli eventi avversi reversibili sono stati comuni nei due gruppi. ( Xagena2023 )

Yaeger R et al, N Engl J Med 2023; 388: 44-54

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