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Resistenza acquisita all'inibizione di KRAS G12C nel tumore

Gli studi clinici sugli inibitori di KRAS, Adagrasib e Sotorasib, hanno mostrato un'attività promettente nei tumori con una specifica mutazione di KRAS, la G12C, dovuta dalla sostituzione della glicina da parte della cisteina nel codone 12 ( KRAS G12C ).
I meccanismi di resistenza acquisita a queste terapie sono attualmente sconosciuti.

Tra i pazienti con tumori con mutazione G12C nel gene KRAS trattati con Adagrasib in monoterapia, sono state eseguite analisi genomiche e istologiche che hanno confrontato i campioni pretrattamento con quelli ottenuti dopo lo sviluppo della resistenza.
Sono stati condotti esperimenti basati sulle cellule per studiare le mutazioni che conferiscono resistenza agli inibitori di KRAS G12C.

Sono stati inclusi in uno studio in totale 38 pazienti: 27 con tumore al polmone non-a-piccole cellule, 10 con tumore del colon-retto e 1 con tumore appendicolare.
Ipotetici meccanismi di resistenza ad Adagrasib sono stati rilevati in 17 pazienti ( 45% della coorte ), di cui 7 ( 18% della coorte ) avevano più meccanismi coincidenti.

Le alterazioni KRAS acquisite includevano G12D/R/V/W, G13D, Q61H, R68S, H95D/Q/R, Y96C e l'amplificazione di alto livello dell'allele KRAS G12C.
I meccanismi di bypass acquisiti di resistenza includevano l’amplificazione di MET; l’attivazione di mutazioni in NRAS, BRAF, MAP2K1 e RET; fusioni oncogene che coinvolgevano ALK, RET, BRAF, RAF1 e FGFR3; e mutazioni con perdita di funzione in NF1 e PTEN.

In 2 dei 9 pazienti con adenocarcinoma polmonare per i quali erano disponibili campioni accoppiati di biopsia tissutale, è stata osservata una trasformazione istologica in carcinoma a cellule squamose senza identificazione di altri meccanismi di resistenza.

Utilizzando uno screening di scansione mutazionale profonda in vitro, è stato definito in modo sistematico il panorama delle mutazioni di KRAS che conferiscono resistenza agli inibitori di KRAS G12C.

Diversi meccanismi genomici e istologici conferiscono resistenza agli inibitori covalenti di KRAS G12C e sono necessarie nuove strategie terapeutiche per ritardare e superare questa resistenza ai farmaci nei pazienti con tumore. ( Xagena2021 )

Awad MM et al, N Engl J Med 2021; 384: 2382-2393

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