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Verubecestat per la malattia di Alzheimer da lieve a moderata

La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla deposizione di placche di beta-amiloide ( A-beta ) nel cervello.
A-beta è prodotto dalla scissione sequenziale della proteina precursore dell'amiloide da parte dell'enzima 1 ( BACE-1 ) di clivaggio della proteina precursore dell'amiloide seguito dalla gamma-secretasi.
Verubecestat è un inibitore orale di BACE-1 che riduce il livello di A-beta nel liquido cerebrospinale di pazienti con malattia di Alzheimer.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 78 settimane ha valutato Verubecestat a dosi di 12 mg e 40 mg al giorno, rispetto al placebo, in pazienti con diagnosi clinica di malattia di Alzheimer da lieve a moderata.

Gli esiti co-primari erano il ​​cambiamento dal basale alla settimana 78 nel punteggio alla scala ADAS-cog ( Alzheimer’s Disease Assessment Scale; punteggi da 0 a 70, con punteggi più alti che indicano una demenza peggiore ) e nel punteggio alla scala ADCS-ADL ( Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory; punteggi da 0 a 78, con punteggi più bassi che indicano una funzione peggiore ).

In totale 1.958 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione; 653 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Verubecestat alla dose di 12 mg al giorno ( gruppo da 12 mg ), 652 a ricevere Verubecestat alla dose di 40 mg al giorno ( gruppo da 40 mg ) e 653 a ricevere un placebo corrispondente.

Lo studio è stato interrotto precocemente per futilità 50 mesi dopo l'esordio, 5 mesi prima del suo completamento previsto, e dopo aver completato l'arruolamento dei 1.958 pazienti pianificati.

La variazione media stimata dal basale alla settimana 78 nel punteggio ADAS-cog è stata di 7.9 nel gruppo 12 mg, 8.0 nel gruppo 40 mg e 7.7 nel gruppo placebo ( P=0.63 per il confronto tra il gruppo 12 mg e il gruppo placebo e P=0.46 per il confronto tra il gruppo 40 mg e il gruppo placebo ).

La variazione media stimata dal basale alla settimana 78 nel punteggio ADCS-ADL è stata di -8.4 nel gruppo 12 mg, -8.2 nel gruppo 40 mg e -8.9 nel gruppo placebo ( P=0.49 per il confronto tra il gruppo 12 mg e il gruppo placebo e P=0.32 per il confronto tra il gruppo 40 mg e il gruppo placebo ).

Gli eventi avversi, tra cui rash, cadute e lesioni, disturbi del sonno, ideazione suicidaria, perdita di peso e cambiamento di colore dei capelli, erano più comuni nei gruppi Verubecestat rispetto al gruppo placebo.

In conclusione, Verubecestat non ha ridotto il declino cognitivo o funzionale in pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata ed è stato associato a eventi avversi correlati al trattamento. ( Xagena2018 )

Egan MF et al, N Engl J Med 2018; 378: 1691-1703

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