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Inibizione selettiva di NaV1.8 con VX-548 per il dolore acuto

Il canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.8, espresso nei neuroni nocicettivi periferici, svolge un ruolo nella trasmissione dei segnali nocicettivi.
È in fase di studio l'effetto di VX-548, un inibitore orale altamente selettivo di NaV1.8, sul controllo del dolore acuto.

Dopo aver stabilito la selettività di VX-548 per l'inibizione di NaV1.8 in vitro, sono stati condotti due studi di fase 2 coinvolgendo partecipanti con dolore acuto dopo addominoplastica o bunionectomia.

Nello studio sull'addominoplastica, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno dei seguenti farmaci nell'arco di 48 ore: una dose di carico orale di 100 mg di VX-548, seguita da una dose di 50 mg dose di mantenimento ogni 12 ore ( gruppo ad alto dosaggio ); una dose di carico di 60 mg di VX-548, seguita da una dose di mantenimento di 30 mg ogni 12 ore ( gruppo a dose media ); Idrocodone bitartrato - Paracetamolo ( 5 mg di Idrocodone bitartrato e 325 mg di Paracetamolo ogni 6 ore ); oppure placebo orale ogni 6 ore.

Nello studio sulla bunionectomia, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno dei seguenti farmaci nel corso di un periodo di trattamento di 48 ore: VX-548 orale ad alte dosi; VX-548 a dose media; VX-548 a basso dosaggio ( dose di carico di 20 mg, seguita da una dose di mantenimento di 10 mg ogni 12 ore ); Idrocodone bitartrato-Paracetamolo orale ( 5 mg di Idrocodone bitartrato e 325 mg di Paracetamolo ogni 6 ore ); o placebo orale ogni 6 ore.

L'endpoint primario era la somma ponderata nel tempo della differenza di intensità del dolore ( SPID ) nel corso delle 48 ore ( SPID48 ), una misura derivata dal punteggio sulla scala numerica di valutazione del dolore ( intervallo da 0 a 10; punteggi più alti ad indicare un dolore maggiore ) in 19 punti temporali dopo la prima dose di VX-548 o placebo. L'analisi principale ha confrontato ciascuna dose di VX-548 con il placebo.

In totale 303 partecipanti sono stati arruolati nello studio sull'addominoplastica e 274 nello studio sulla bunionectomia.
La differenza media dei minimi quadrati tra i gruppi VX-548 ad alto dosaggio e placebo nella differenza di intensità del dolore nel corso delle 48 ore ponderata nel tempo è stata di 37.8 dopo l'addominoplastica e di 36.8 dopo bunionectomia.

In entrambi gli studi, i partecipanti che hanno ricevuto dosi più basse di VX-548 hanno ottenuto risultati simili a quelli trattati con il placebo.
Mal di testa e costipazione sono stati eventi avversi comuni con VX-548.

Rispetto al placebo, VX-548 alla dose più alta, ma non alle dosi più basse, ha ridotto il dolore acuto per un periodo di 48 ore dopo l'addominoplastica o la bunionectomia.
VX-548 è risultato associato a eventi avversi di gravità da lieve a moderata. ( Xagena2023 )

Jones J et al, N Engl J Med 2023; 389: 393-405

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