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Riduzione dell'incidenza di preeclampsia / eclampsia nelle donne in gravidanza trattate con L-Arginina più vitamine antiossidanti

La pre-eclampsia e l’eclampsia sono tra le principali cause di morbilità e mortalità materna e neonatale.
Nonostante la crescente conoscenza della fisiopatologia dei disordini ipertensivi indotti dalla gravidanza, nessuna misura preventiva ha dimostrato di essere efficace.

Si pensa che la causa di fondo di preeclampsia / eclampsia possa essere la placentazione anormale, caratterizzata da una difettosa invasione delle cellule trofoblastiche e dal rimodellamento della vascolarizzazione uterina, con conseguente ridotta perfusione utero-placentare, che porta all'attivazione di meccanismi che promuovono la vasocostrizione materna e l'attivazione o il danneggiamento di cellule endoteliali.

L’endotelio è ritenuto un obiettivo primario dei mediatori generati dalla placenta.
Il danno è amplificato da altri fattori come le specie reattive dell’ossigeno ( ROS ).
L'Ossido Nitrico è un potente vasodilatatore endotelio-derivato, e una difettosa sintesi di Ossido Nitrico è stata documentata nella pre-eclampsia.

Il sito principale di produzione di Ossido Nitrico è la ossido nitrico sintasi nelle cellule endoteliali, che utilizza come substrato la L-Arginina circolante. Di conseguenza, la disponibilità locale di questo aminoacido può essere fondamentale per i meccanismi di adattamento regolatori endoteliali contrapposti alla vasocostrizione nella preeclampsia.

La L-Arginina è considerata un aminoacido semi-essenziale perché sotto crescenti richieste la sintesi endogena non è sufficiente a soddisfare le necessità. Inoltre, la gravidanza è stata riportata come uno stato di relativa carenza di Arginina, imposto dall’aumento della formazione di Ossido Nitrico, a supporto della vasodilatazione adattativa della gravidanza e dell'uso di L-Arginina da parte del feto.

La pre-eclampsia è anche associata a un aumento delle concentrazioni di fattori che inibiscono la produzione di Ossido Nitrico.
Le concentrazioni di dimetil-arginina asimmetrica, un inibitore competitivo della ossido nitrico sintasi, sono più alte nelle donne con pre-eclampsia.

Anche le concentrazioni di tirosina chinasi 1 fms-simile solubile, antagonista dell’attivazione della ossido nitrico sintasi dipendente dal fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ), hanno dimostrato di essere aumentate nella preeclampsia.
Anche l’Endoglina, che danneggia l'attivazione della ossido nitrico sintasi mediata dal fattore di crescita trasformante beta ( TGF-beta ), è aumentata.

In passato, il ruolo della nutrizione nello sviluppo della preeclampsia è stato oggetto di ampia discussione.
Anche se esistono poche prove per dimostrare che interventi dietetici possano impedire la preeclampsia, l'idea che potrebbero moderare le caratteristiche secondarie della sindrome rimane favorevole.
Dati sperimentali negli animali e nell'uomo hanno indicato che la L-Arginina potrebbe avere un effetto benefico sull’emodinamica.

Di particolare rilievo, la letteratura documenta che la somministrazione di L-Arginina migliora la funzione vascolare nei pazienti con aterosclerosi e malattia vascolare periferica.
La somministrazione orale di L-Arginina per i pazienti con malattia cardiovascolare non è stata associata a effetti collaterali significativi.

Facchinetti et al ( J Perinat Med 1996 ) e Neri et al ( Acta Obstet Gynecol Scand 1996 ) hanno infuso L-Arginina in donne le cui gravidanze sono state complicate da ritardo di crescita intrauterino e ridotta attività miometriale.
Queste osservazioni hanno sollevato l’ipotesi che le integrazioni di L-Arginina nella dieta possano fornire una fonte di substrato per la sintesi di Ossido Nitrico durante la gravidanza, che potrebbe favorire la vasodilatazione.

Ulteriori studi clinici sono necessari in questo settore perché c’è un'esperienza limitata nell'uso di L-Arginina e altri donatori di Ossido di Azoto per prevenire la preeclampsia, come indicato nella revisione Cochrane di Meher e Duley ( Cochrane Database Syst Rev 2007 ).
D'altra parte, la prova di danno endoteliale mediato da specie reattive dell'ossigeno è stata proposta come un altro meccanismo di danno endoteliale nella pre-eclampsia.
Di conseguenza, gli antiossidanti sono stati proposti come agenti profilattici per la preeclampsia, e sono stati pubblicati diversi studi con antiossidanti come la Vitamina-C e i tocoferoli nella preeclampsia.

Uno studio clinico a tre bracci ha cercato di verificare l'ipotesi che una combinazione di L-Arginina e l'integrazione di antiossidanti riduce il rischio di preeclampsia in una popolazione ad alto rischio.

Sono state reclutate 696 donne, e 672 donne hanno incontrato i criteri di ammissibilità e hanno accettato di partecipare.
Il 6.5% ( n=44 ) delle donne aveva una parente diretta che aveva sviluppato preeclampsia; 628 donne avevano avuto una precedente gravidanza complicata da preeclampsia; 222 donne sono state collocate nel gruppo placebo, 228 donne hanno ricevuto L-Arginina più vitamine antiossidanti contenute in barrette, e 222 donne hanno ricevuto barrette con le sole vitamine antiossidanti.

Gli effetti collaterali riportati sono stati significativamente più frequenti nelle consumatrici di barrette del gruppo L-Arginina più vitamine antiossidanti rispetto al gruppo placebo, e includevano nausea, sintomi di dispepsia, capogiri, palpitazioni e cefalea.
Nessuno di questi effetti collaterali ha portato le partecipanti a uscire dallo studio.

Un totale di 125 pazienti ha interrotto il trattamento assegnato; tuttavia, sono state seguite fino al termine della gravidanza e sono state analiticamente comprese nel gruppo in cui erano state randomizzate; 56 donne hanno deciso di abbandonare lo studio volontariamente; 69 partecipanti hanno interrotto l'uso di barrette a causa dello sviluppo di diabete gestazionale ( 24 nel gruppo placebo, 23 nel gruppo L-Arginina più vitamine antiossidanti e 22 nel gruppo con solo vitamine antiossidanti ).

L'incidenza di preeclampsia / eclampsia è risultata significativamente più bassa ( chi quadro= 19.41, P inferiore a 0.001 ) nelle donne randomizzate a L-Arginina più vitamine antiossidanti rispetto al placebo ( riduzione del rischio assoluto 0.17 ).
Il numero necessario da trattare ( NNT ) è stato pari a 5.73.

Le donne trattate con vitamine antiossidanti da sole hanno mostrato un beneficio, ma questo effetto non era statisticamente significativo rispetto al placebo ( chi quadro=3.76, P=0.052; riduzione del rischio assoluta 0.07; NNT=13.06 ).
Anche l'incidenza della malattia ipertensiva si è ridotta nel gruppo L-Arginina più vitamine rispetto al gruppo con solo vitamine ( chi quadro=8.16, P=0.004 ).
L'aggiunta di L-Arginina alle vitamine antiossidanti rispetto alle sole vitamine ha comportato un effetto significativo sulla riduzione del rischio assoluto ( 0.09; NNT=10.20 ).

Dato che l'iscrizione allo studio ha avuto luogo in un ampio intervallo da 14 a 32 settimane di gestazione, è stata valutata la relazione tra l'età gestazionale al momento dell'arruolamento e lo sviluppo di pre-eclampsia nelle donne che avevano ricevuto L-Arginina e vitamine antiossidanti rispetto al placebo.
Il trattamento prima di 24 settimane ha ridotto l'incidenza di preeclampsia (RR=0.37 ), mentre il trattamento dopo 24 settimane non ha ridotto l'incidenza di preeclampsia ( RR=0.64 ).
Tuttavia, quando si è stimato il termine di interazione tra effetto del trattamento e momento del primo trattamento, non sono stati trovati risultati significativi ( B=0.002, P=0.96 )

Il tasso complessivo di nascite pretermine è risultato ridotto nelle donne randomizzate a L-Arginina più vitamine antiossidanti, anche se questo non è avvenuto a causa di una riduzione delle nascite pretermine spontanee ( rottura prematura delle membrane e parto pretermine ).

Non è stata trovata alcuna differenza nel peso medio alla nascita o nella proporzione dei neonati piccoli per età gestazionale.

Altre complicazioni ostetriche, tra cui il distacco di placenta ed emorragia post-partum, sono risultate simili tra i gruppi di trattamento.

Non si sono verificate morti materne. Nello studio si sono verificate 5 morti neonatali, 2 nel gruppo placebo e 3 nel gruppo vitamine.
Queste morti sono state associate alla prematurità estrema.

Non sono state trovate differenze nelle concentrazioni plasmatiche di L-Arginina tra i gruppi di trattamento all'inizio dello studio.
La concentrazione plasmatica media di L-Arginina è stata inferiore alla prima visita nelle donne che in seguito hanno sviluppato preeclampsia ( 20.5 ) rispetto a coloro che non-hanno sviluppato preeclampsia ( 22.6 ) ( differenza media 2.01, P inferiore a 0.01 ).

Le concentrazioni di L-Arginina erano più alte nel gruppo trattato con barrette contenenti L-Arginina, e le pressioni sistolica e diastolica erano significativamente più basse dopo il trattamento iniziale e negativamente correlate con le concentrazioni plasmatiche di L-Arginina.

In conclusione si è osservata una significativa riduzione dell'incidenza di pre-eclampsia / eclampsia nelle donne in gravidanza che assumevano barrette contenenti L-Arginina più vitamine antiossidanti.
I risultati di questo studio sono a sostegno dell'ipotesi che l’integrazione con L-Arginina può ridurre il rischio di pre-eclampsia.
Inoltre, l’integrazione di L-Arginina e vitamine antiossidanti ha comportato una riduzione significativa del rischio di parto pretermine rispetto al placebo. ( Xagena2011 )

Vadillo-Ortega F et al, Br Med J 2011; 342: d2901


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